馬濤 王萍 劉斌 劉麗霞 張永剛

紫龍金對(duì)防治局部晚期鼻咽癌放化療不良反應(yīng)的臨床觀察

馬濤 王萍 劉斌 劉麗霞 張永剛

目的 觀察紫龍金對(duì)于防治局部晚期鼻咽癌放化療不良反應(yīng)的臨床效果。方法 選取收治的鼻咽癌患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。對(duì)照組采用奈達(dá)鉑單藥加同步三維適形放療。觀察組采用紫龍金聯(lián)合奈達(dá)鉑加同步三維適形放療。觀察2組T細(xì)胞亞群變化、生存質(zhì)量變化、2個(gè)月后觀察2組近期療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 與治療前相比，觀察組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性明顯提高，對(duì)照組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性則明顯降低，觀察組與對(duì)照組治療后相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);觀察組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定者12例(26.7%)、生存質(zhì)量改善提高者29例(64.4%)、生存質(zhì)量降低者4例(8.9%)，對(duì)照組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定者10例(22.2%)、生存質(zhì)量改善提高者21例(46.7%)、生存質(zhì)量降低者14例(31.1%);觀察組生存質(zhì)量評(píng)分改善與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.0731，P=0.0030);觀察組和對(duì)照組的治療控制率(DCR)分別為93.3%和86.7%，觀察組和對(duì)照組的治療有效率(RR)分別為77.8%和62.2%;2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.071，P=0.041);觀察組的不良反應(yīng)主要為Ⅰ度和Ⅱ度，觀察組的白細(xì)胞減少、血小板下降、貧血及口腔黏膜炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 紫龍金聯(lián)合奈達(dá)鉑單藥加同步三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌安全、有效，并且有助于改善患者生存質(zhì)量、提高機(jī)體免疫力及降低不良反應(yīng)。

紫龍金片;鼻咽癌;不良反應(yīng)

鼻咽癌主要是指在鼻咽腔側(cè)壁和(或)頂部發(fā)生的惡性腫瘤，大部分為低分化鱗癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的鼻咽癌患者比例占到了世界的80%左右，并且呈明顯地域分布特征，主要發(fā)生于我國(guó)華南地區(qū)［1］。臨床上，對(duì)于早期的鼻咽癌患者采取的治療手段主要是放射治療，但是對(duì)于Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者放射治療效果較差，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率高達(dá)40% ～50%，5年生存率不足30%［2，3］。因此，臨床上治療晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)模式是放療聯(lián)合同期化療。值得注意的是晚期鼻咽癌患者在同步放化療過(guò)程中不可避免的會(huì)產(chǎn)生不同程度的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等一系列不良反應(yīng)［4］，導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能和生活質(zhì)量進(jìn)一步下降。這些不良反應(yīng)往往容易導(dǎo)致患者不能堅(jiān)持放化療，進(jìn)而中斷治療而影響臨床治療效果。目前中醫(yī)藥在增強(qiáng)鼻咽癌放化療療效、減輕放化療不良反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用［5］，呈現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。近年，我們對(duì)于同期放化療的局部晚期鼻咽癌患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)采用中藥紫龍金片進(jìn)行干預(yù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年12月保定市第一中心醫(yī)院和保定市第三醫(yī)院收治的晚期鼻咽癌患者90例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。觀察組:男23例，女22例;年齡27～69歲，中位年齡43歲;Ⅲ期鼻咽癌患者27例，Ⅳa期鼻咽癌患者18例;對(duì)照組:男21例，女24例;年齡24～67歲，中位年齡45歲;Ⅲ期鼻咽癌患者26例，Ⅳa期鼻咽癌患者19例。入組標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡24～69歲;(2)經(jīng)臨床病理確診，全部為初治的鼻咽癌患者;(3)KPS評(píng)分≥70分;(4)結(jié)合 MRI檢查分期為 T1～4N2～3M0或 T3～4N0～1M0(鼻咽癌2008分期);(5)骨 ECT、腹部 B超、胸部X線片等檢查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;(6)血常規(guī)正常、心電圖正常肝腎功能正常;(7)無(wú)紫龍金相關(guān)禁忌。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過(guò)，所有患者同意并簽署知情同意書(shū)。2組患者年齡、性別比、病例分型等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組采用奈達(dá)鉑單藥加同步三維適形放療，觀察組采用紫龍金片聯(lián)合奈達(dá)鉑加同步三維適形放療。具體方案:對(duì)照組，放射治療:采用三維適形放射治療，劑量為60～70 Gy/6周，2 Gy/次，5次/周;同期化療:在放療期間予0.9%氯化鈉溶液500 ml加奈達(dá)鉑30 mg/m2行靜脈滴注，滴注時(shí)間不少于1 h。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，在放化療前開(kāi)始口服紫龍金片(天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司龍順榕制藥廠)4片/次，3次/d，連服6周，所有治療期間用藥均在放療的第1天開(kāi)始計(jì)算，1次/周，共6周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)免疫功能測(cè)定，所有患者均于治療前及治療結(jié)束2周后采晨起空腹靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀對(duì)患者外周血的T細(xì)胞亞群)進(jìn)行檢測(cè);(2)觀察比較2組患者治療結(jié)束2周后患者生活質(zhì)量改善情況，比較3個(gè)月后2組患者的近期療效;(3)觀察比較2組患者的相關(guān)毒副反應(yīng)。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn) (1)近期療效評(píng)定，按照世界衛(wèi)生組織制訂的實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行客觀療效評(píng)價(jià)，共分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進(jìn)展(PD)4種評(píng)價(jià);有效率(RR)是指完全緩解與部分緩解的病例數(shù)之和占總評(píng)價(jià)療效病例數(shù)的百分比，即有效率(RR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%，治療控制率(DCR)為(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;(2)生活質(zhì)量改善評(píng)定，依據(jù)KPS評(píng)分變化評(píng)定，分為生存質(zhì)量穩(wěn)定(KPS評(píng)分變化＜10分)、生存質(zhì)量改善(KPS評(píng)分變化增加≥10分)、生存質(zhì)量降低(KPS評(píng)分變化減少≥10分);(3)不良反應(yīng)評(píng)定，按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所于2009年公布的常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)4.0版中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)。所有評(píng)價(jià)治療期間每周1次。每次放化療前均需復(fù)查血常規(guī)、生化、肝腎功能等進(jìn)而同步評(píng)價(jià)研究對(duì)象的血液學(xué)毒性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組免疫功能變化比較 所有患者均于治療前及治療結(jié)束2周后采血進(jìn)行T細(xì)胞亞群活性進(jìn)行檢測(cè)。與治療前相比，觀察組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性明顯提高，對(duì)照組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性則明顯降低(P＜0.05);2組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組免疫功能變化比較n=45，±s

表1 2組免疫功能變化比較n=45，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對(duì)照組比較，#P ＜0.05

觀察組治療前 49.95 ±0.87 39.76 ±1.12 31.32 ±1.14 1.73 ±0.21治療后 51.65 ±1.12*# 41.59 ±1.72*# 33.25 ±0.71*# 1.92 ±0.18對(duì)照組治療前 50.23 ±0.91 40.63 ±0.39 32.08 ±1.43 1.26 ±0.17治療后 47.23 ±0.18* 37.59 ±1.33* 29.36 ±1.43* 1.27 ±0.08*

2.2 2組生活質(zhì)量比較 90例患者均完成整個(gè)治療計(jì)劃，無(wú)1例退出。觀察組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定者12例(26.7%)、生存質(zhì)量改善提高者29 例(64.4%)、生存質(zhì)量降低者4 例(8.9%)，對(duì)照組患者生活質(zhì)量卡氏評(píng)分生存質(zhì)量穩(wěn)定者10例(22.2%)、生存質(zhì)量改善提高者 21 例(46.7%)、生存質(zhì)量降低者14例(31.1%)。觀察組生存質(zhì)量評(píng)分改善與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.0731，P=0.0030)。

2.3 2組近期療效比較 觀察組和對(duì)照組的治療DCR分別為93.3%和86.7%，觀察組和對(duì)照組的治療RR分別為77.8%和62.2%。2組近期療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.071，P=0.041)。見(jiàn)表2。

表2 2組近期療效比較 n=45，例(%)

2.4 2組不良反應(yīng)比較 2組患者的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制如白細(xì)胞下降、血小板下降、貧血，胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、肝、腎功能損傷3個(gè)方面。觀察組的不良反應(yīng)主要為Ⅰ度和Ⅱ度，觀察組的白細(xì)胞減少、血小板下降、貧血及口腔黏膜炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組的胃腸道反應(yīng)和肝、腎功能損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較 n=45，例

3 討論

鼻咽癌作為我國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，臨床的主要治療手段為放射治療。值得注意的是部分患者即使經(jīng)過(guò)系統(tǒng)及時(shí)的根治性放療聯(lián)合化療，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，特別是晚期鼻咽癌患者的復(fù)發(fā)率更高。因此，近年來(lái)治療鼻咽癌特別是晚期鼻咽癌的發(fā)展趨勢(shì)趨于將放療、化療等治療手段進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，目標(biāo)在于減少并發(fā)癥和降低毒副作用的同時(shí)提高局部腫瘤控制率和患者生存率。但是即便如此，在晚期鼻咽癌患者同步放化療過(guò)程中還是會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)，如骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)及口腔黏膜反應(yīng)。大部分患者經(jīng)過(guò)積極的對(duì)癥處理能夠有效減輕不良反應(yīng)，少數(shù)患者因無(wú)法耐受不良反應(yīng)被迫中斷放化療，降低了治療的依從性，影響了臨床治療效果。

同時(shí)，這些不良反應(yīng)會(huì)使患者本身免疫功能極大降低，進(jìn)而影響治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)與人體的免疫功能水平存在著十分密切的關(guān)系［6］。腫瘤免疫反應(yīng)的主要是細(xì)胞免疫，其中T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的主要組分，具有著多種生物學(xué)功能(直接殺傷B細(xì)胞，抑制或輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體)，在腫瘤免疫中發(fā)揮著中心調(diào)控的作用。在機(jī)體免疫功能低下或者免疫功能抑制的情況下，腫瘤細(xì)胞就會(huì)無(wú)限制的生長(zhǎng)?？鼓[瘤中藥能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的分裂，促進(jìn)腫瘤組織周?chē)霈F(xiàn)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，使得致癌細(xì)胞發(fā)生離散、變性、甚至壞死，從而起到良好的免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善腫瘤患者的癥狀與體征，減輕放、化療的不良反應(yīng)。

在中醫(yī)看來(lái)，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展被認(rèn)為是一個(gè)正虛邪實(shí)的過(guò)程。即惡性腫瘤患者的體質(zhì)往往比較虛弱，免疫功能比較低下，特別是經(jīng)過(guò)放療、化療、手術(shù)后更容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振、貧血、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)。按照中醫(yī)的治療方法多采用扶正固本，活血行氣，化瘀散結(jié)。紫龍金片的藥物組成主要包括黃芪、龍葵、白英、郁金等。其中，君藥黃芪補(bǔ)益氣血，并引諸藥入鼻而兼具使藥之功;龍葵、白英具有清熱化瘀之功，為臣藥;郁金具有化瘀、散結(jié)、祛痰之效，為佐藥。有研究報(bào)道化痰散結(jié)之方藥可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可誘導(dǎo)內(nèi)源性IFN-γ、IL-2、TNF-β等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過(guò)這些細(xì)胞因子發(fā)揮抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)的作用［7］，黃芪中的主要成分為黃芪總苷，具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞加速凋亡［8］，及恢復(fù)完全性免疫及升高白細(xì)胞的作用;白英、龍葵均具有抗癌之功及增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫反應(yīng)的作用;郁金揮發(fā)油對(duì)癌細(xì)胞有抑制作用。綜觀紫龍金片組方，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱化瘀、祛痰抗癌之功效。本研究90例患者均完成整個(gè)治療計(jì)劃，無(wú)1例退出。與治療前相比，觀察組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性明顯提高，對(duì)照組患者治療后的T細(xì)胞亞群活性則明顯降低，2組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組生存質(zhì)量評(píng)分改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0030)。表明紫龍金片能夠有效增強(qiáng)晚期鼻咽癌患者的免疫功能，進(jìn)而改善晚期鼻咽癌患者的生存質(zhì)量。

此外，以中藥黃芪、龍葵、白英、郁金等為主要藥物組成的紫龍金片，補(bǔ)氣養(yǎng)血、清熱化瘀、祛痰抗癌之功效，與放化療聯(lián)用具有增敏及減毒增效之功，并且能夠刺激骨髓細(xì)胞中的祖母細(xì)胞(紅細(xì)胞系和粒細(xì)胞系)生成，本研究觀察組的不良反應(yīng)主要為Ⅰ度和Ⅱ度，觀察組的白細(xì)胞減少、血小板下降、貧血及口腔黏膜炎的發(fā)生率均低于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組的胃腸道反應(yīng)和肝、腎功能損傷發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這有效證明晚期鼻咽癌患者同步放化療過(guò)程中配合使用紫龍金片能夠有效增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，改善生存質(zhì)量。

綜上所述，紫龍金片聯(lián)合奈達(dá)鉑單藥加同步三維適形放療治療局部晚期鼻咽癌安全、有效，紫龍金片能夠提高機(jī)體免疫力、改善患者生存質(zhì)量及降低不良反應(yīng)。同時(shí)紫龍金片屬于純中藥制劑，具有安全性好、無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)、價(jià)格相對(duì)便宜等優(yōu)勢(shì)。

1 Perri F，Bosso D，Buonerba C，et al.Locally advanced nasopharyngeal carcinoma:current and emerging treatment strategies.World J Clin Oncol，2011，2:377.

2 Yuan TZ，Zhang HH，Tang QF，et al.Prognostic value of kisspeptin expression in nasopharyngeal carcinoma.Laryngoscope，2014，124:167-174.

3 王林江.奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療初治鼻咽癌24例近期療效觀察.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2011，11:55-56.

4 Chow JP，Man WY，Mao M，et al.PARP1 is overexpressed in nasopharyngeal carcinoma and its inhibition enhances radiotherapy.Mol Cancer T-her，2013，12:2517-2528.

5 汪飛，王躍華.針灸聯(lián)合口服益氣養(yǎng)陰中藥防治鼻咽癌放療不良反應(yīng)的臨床觀察.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50:78-79.

6 陳春榮，張春梅，王建云，等.紫龍金片聯(lián)合多西他賽加順鉑方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌臨床療效觀察.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6:139-140.

7 唐秋，胡巧英，陳建祥，等.紫龍金對(duì)鼻咽癌放射增敏作用研究及機(jī)制探討.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28:574-577.

8 唐秋，郭勇，胡巧英，等.紫龍金對(duì)鼻咽癌增敏作用臨床研究.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30:1256-1259.

R 766.3

A

1002－7386(2015)21－3237－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.21.011

071000 河北省保定市第一中心醫(yī)院腫瘤外科(馬濤)，質(zhì)管科教科(王萍);河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科(劉斌)，功能科(劉麗霞);河北省保定市第三醫(yī)院頭頸外科(張永剛)

王萍，071000 河北省保定市第一中心醫(yī)院質(zhì)管科教科;

E-mail:13603120262@163.com

2015－04－27)