周 鹍 逯金金 夏 蕓 崔曉云 李思耐 林 謙

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100078

舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）約占心衰總?cè)藬?shù)的一半，發(fā)病率逐年上升，再住院率、病死率與收縮性心衰（systolic heart failure，SHF）相當(dāng)，防治形勢(shì)不容樂(lè)觀。 近十余年來(lái)，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑為主的藥物使SHF 患者獲益，卻不能改變DHF 患者的預(yù)后，加強(qiáng)臨床研究勢(shì)在必行。國(guó)內(nèi)近10 余年陸續(xù)開(kāi)展了中藥治療DHF 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），提示中藥不僅可以緩解DHF 患者的癥狀，改善預(yù)后，還可以延長(zhǎng)患者的生存期，并提高其生存質(zhì)量，其中口服中藥簡(jiǎn)便易行，副作用少，臨床應(yīng)用更為廣泛。然而，口服中藥治療DHF 的效果和安全性尚未得到系統(tǒng)評(píng)價(jià)，目前還沒(méi)有符合循證醫(yī)學(xué)要求的證據(jù)，影響其推廣應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)類(lèi)型

納入中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療DHF 的RCT， 無(wú)論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象

符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)的DHF 患者： ①有典型心衰的癥狀和/或體征；②左室射血分?jǐn)?shù)≥45%；③有左室舒張功能異常的證據(jù)。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組：口服單味中藥、中藥復(fù)方湯劑、中成藥，或者是以上類(lèi)型中藥的組合。對(duì)照組：包括安慰劑、不治療或西醫(yī)常規(guī)治療； 對(duì)于聯(lián)合用藥的試驗(yàn)也納入，只要兩組給予相同的治療方法或藥物。 療程至少4 周。

1.1.4 結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)

終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)包括：①任何原因造成的死亡及心血管病相關(guān)的死亡； ②因心力衰竭造成的再次住院；③不良事件；④生活質(zhì)量。替代結(jié)局指標(biāo)包括：①心臟舒張功能指標(biāo)；②心功能療效總有效率；③6 min 步行試驗(yàn)（6-minute walking test，6MWT）；④腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N-末端腦鈉肽前體（NTproBNP）。

1.2 檢索策略

對(duì)Cochrane 圖書(shū)館對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫(kù)（CENTRAL）、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) （CBM）、 中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP） 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等從建庫(kù)到2014 年12 月31 日進(jìn)行檢索。 檢索式：（主題詞：DHF or 射血分?jǐn)?shù)正常的心衰or 射血分?jǐn)?shù)保留的心衰or 收縮功能正常的心衰or 舒張功能不全心衰）and（全部檢索條目：中醫(yī)or 中藥or 中西醫(yī)結(jié)合）。

1.3 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)方法

1.3.1 資料篩選

按照預(yù)先制訂的納入標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)瀏覽標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞初步篩選文獻(xiàn)，獲取全文進(jìn)一步鑒定文獻(xiàn)的合格性。

1.3.2 資料提取

采用Excel 軟件預(yù)先制訂資料提取表，涉及的具體項(xiàng)目包括受試者、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)四個(gè)方面[1]。

1.3.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良后的Jadad 評(píng)分表[2]和Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.3.4 資料分析

應(yīng)用RevMan 5.2 軟件分析數(shù)據(jù)。等級(jí)變量數(shù)據(jù)的效應(yīng)值采用相對(duì)危險(xiǎn)度或比值比，連續(xù)型變量數(shù)據(jù)的效應(yīng)值采用均數(shù)差或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差，以95%的可信區(qū)間（95%CI）表示。 剔除某些研究如高質(zhì)量研究后進(jìn)行比較，若結(jié)果變化不大，說(shuō)明敏感性低，結(jié)果較穩(wěn)定；如果排除后得到相差較大甚至截然相反的結(jié)論，說(shuō)明敏感性較高，結(jié)果較不穩(wěn)定。從專(zhuān)業(yè)角度和統(tǒng)計(jì)學(xué)角度對(duì)納入研究間的異質(zhì)性進(jìn)行分析。各研究間存在明顯異質(zhì)性時(shí)，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性來(lái)源的因素進(jìn)行亞組分析。當(dāng)組間異質(zhì)性過(guò)大時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。 漏斗圖兩側(cè)對(duì)稱(chēng)提示無(wú)發(fā)表偏倚；反之，則提示存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選過(guò)程

通過(guò)上述檢索策略共得到文獻(xiàn)141 篇，其中56篇因庫(kù)間重復(fù)、重復(fù)發(fā)表、僅發(fā)表摘要或明顯與本研究課題不符等原因被排除，85 篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)一步鑒定，排除其中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共55 篇，最終納入30 篇RCT[3-32]。

2.2 納入試驗(yàn)的特征描述

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)集中于近5 年，其中2010年3 個(gè)試驗(yàn)，2011 年9 個(gè)試驗(yàn)，2012 年10 個(gè)試驗(yàn)，2013年4 個(gè)試驗(yàn)，2014 年4 個(gè)試驗(yàn)。 30 個(gè)納入試驗(yàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估

2.3.1 改良后的Jadad 評(píng)分結(jié)果

較高質(zhì)量文獻(xiàn)7 篇（4 分及以上）[10，16，23-24，27-28]，低質(zhì)量文獻(xiàn)23 篇（3 分3 篇[6-7]，2 分20 篇[1-5，8-15，17-22，25-26，29-32]），沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道樣本量估計(jì)或使用意向性分析。

2.3.2 Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估

8 項(xiàng)研究報(bào)道了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，全部研究未報(bào)道隨機(jī)隱藏；全部研究均未使用盲法；只有1 項(xiàng)研究報(bào)道了患者脫落剔除的例數(shù)并說(shuō)明原因；所有研究均無(wú)法確定是否完整報(bào)道臨床相關(guān)結(jié)局。 因此，30 項(xiàng)研究均被評(píng)估為存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

表1 納入試驗(yàn)的基本特征

2.4 干預(yù)措施療效及安全性分析

2.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)分析

除1 項(xiàng)研究報(bào)道了對(duì)照組1 例死亡外，其余納入的29 項(xiàng)研究均未報(bào)道本系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法中描述的主要結(jié)局指標(biāo)如全因死亡、心血管相關(guān)死亡和因心衰再住院，鑒于數(shù)據(jù)太少，無(wú)法判斷干預(yù)措施對(duì)死亡和再住院的影響；9 項(xiàng)研究報(bào)道了試驗(yàn)過(guò)程中的不良事件情況，提示試驗(yàn)組與對(duì)照組均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；如圖1 所示，3 項(xiàng)研究（n=232）納入基于明尼蘇達(dá)生活質(zhì)量評(píng)分的Meta 分析結(jié)果顯示，治療后口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“試驗(yàn)組”）對(duì)患者生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療組（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“對(duì)照組”）（SMD = -0.55，95%CI：-0.82～-0.29，P ＜0.0001）。

圖1 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較森林圖

2.4.2 替代結(jié)局指標(biāo)分析

2.4.2.1 心臟舒張功能指標(biāo) 如圖2 所示，4 項(xiàng)研究（n = 262）納入基于舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度的比值（E/E`）的Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組對(duì)改善E/E'比值明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD=-0.53，95%CI：-0.79～-0.27，P ＜0.0001）。 13 項(xiàng)研究（n = 1109） 納入基于舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張晚期二尖瓣血流速度的比值（E/A）的Meta 分析結(jié)果表明， 試驗(yàn)組對(duì)提高E/A 比值明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD = 0.95，95%CI：0.41～1.49，P = 0.0006）。 6 項(xiàng)研究（n = 510）納入基于等容舒張時(shí)間（IVRT）的Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組對(duì)改善IVRT 明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD = -1.02，95%CI：-1.61～-0.43，P = 0.0007）。6 項(xiàng)研究（n = 675）納入基于左房?jī)?nèi)徑（LAD）的Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組LAD 縮小優(yōu)于對(duì)照組（SMD=-0.49，95%CI：-0.89～-0.08，P = 0.02）。

2.4.2.2 心功能療效總有效率 Meta 分析目前只能進(jìn)行二分變量的合并分析，根據(jù)臨床實(shí)際，將顯效、有效病例合并為有效病例，無(wú)效、惡化病例合并為無(wú)效病例。 如圖3 所示，17 項(xiàng)研究（n = 1481）報(bào)道了按美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)治療有效的計(jì)數(shù)資料，Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組對(duì)提高臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（RR=1.25，95%CI：1.18～1.32，P ＜0.000 01）。

圖2 兩組心臟舒張功能指標(biāo)比較森林圖

圖3 兩組心功能療效比較森林圖

2.4.2.3 6 min 步行試驗(yàn) 如圖4 所示，9 項(xiàng)研究（n=733）納入該評(píng)價(jià)，Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組對(duì)提高6 min步行試驗(yàn)（6MWT）明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD=1.14，95%CI：0.61～1.68，P ＜0.0001）。

圖4 兩組6 min 步行試驗(yàn)比較森林圖

2.4.2.4 腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體 如圖5 所示，12項(xiàng)研究（n = 1112）納入該評(píng)價(jià)，Meta 分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組對(duì)改善BNP 水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（SMD = -1.17，95%CI：-1.58～-0.76，P ＜0.000 01）。 3 項(xiàng)研究（n= 217）納入了該評(píng)價(jià)，分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較，NT-proBNP 變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD = -1.91，95%CI：-4.28～0.45，P = 0.11）。

圖5 兩組腦鈉肽或N 末端腦鈉肽前體比較森林圖

3 討論

口服中藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在改善DHF 患者舒張功能指標(biāo)、癥狀體征、運(yùn)動(dòng)耐力以及提高患者生活質(zhì)量等方面優(yōu)于單用西醫(yī)治療，并且口服中藥安全性較好。 受納入試驗(yàn)數(shù)量和質(zhì)量限制，僅以本研究為基礎(chǔ)， 尚不能對(duì)口服中藥治療DHF 的效果和安全性做出最終的結(jié)論。 未來(lái)應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展口服中藥治療DHF的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，優(yōu)化設(shè)計(jì)方案，關(guān)注終點(diǎn)結(jié)局，鼓勵(lì)安慰劑對(duì)照，嚴(yán)格管理試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程，并參照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的規(guī)范[33-36]條目撰寫(xiě)研究報(bào)道。

[1] 夏蕓.甘草類(lèi)制劑和葉下珠屬治療慢性乙型肝炎的系統(tǒng)研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011：38-39.

[2] 劉曼君.活血化瘀藥干預(yù)冠心病療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2012：15.

[3] 周景慧，宮麗鴻，林建民.中醫(yī)藥對(duì)舒張性心力衰竭患者的BNP 和ET-1 的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014，32（10）：2459-2460.

[4] 程霄瀚.活血利水法對(duì)左心室射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者心臟舒張功能的影響[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2014：22-23.

[5] 王華敏.芪藶強(qiáng)心膠囊治療舒張性心力衰竭的療效分析[J].醫(yī)藥與保健，2014，22（2）：80-86.

[6] 張磊.益氣化瘀顆粒治療慢性舒張性心力衰竭氣虛血瘀證100 例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2014，33（28）：1

[7] 韋冬梅，韋愛(ài)歡.中西醫(yī)結(jié)合治療射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭臨床研究[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2013，29（12）：1011-1012.

[8] 洪恩.芪藶強(qiáng)心膠囊治療舒張性心力衰竭40 例臨床療效觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2013，（24）：70.

[9] 余智云.芪藶強(qiáng)心膠囊治療45 例舒張性心力衰竭的臨床療效觀察[J].中國(guó)民族民間醫(yī)藥，2013，（21）：28.

[10] 趙穎.舒張性心力衰竭氣虛血瘀證超聲心動(dòng)相關(guān)指標(biāo)研究及益氣瀉肺湯干預(yù)的臨床觀察[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2013：60-62.

[11] 簡(jiǎn)新聞，季漢華.益心舒膠囊治療冠心病慢性舒張功能不全臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10（7）：799-801.

[12] 袁天慧，冼紹祥，楊忠奇.益氣活血化痰方對(duì)老年舒張性心力衰竭6min 步行試驗(yàn)及生活質(zhì)量的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（10）：1568-1570.

[13] 袁昊.養(yǎng)心氏片輔助治療舒張性心力衰竭75 例的臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2012，24（2）：145-146.

[14] 梅思軍.舒張型心力衰竭的臨床特點(diǎn)及治療分析[J].光明中醫(yī)，2012，27（8）：1551-1552.

[15] 李晶潔，于彥偉，王召軍，等.養(yǎng)心湯治療舒張性心力衰竭的臨床研究[J].中醫(yī)藥信息，2012，29（1）：63-65.

[16] 黃飛翔，許楊，葉盈.健心顆粒干預(yù)左室射血分?jǐn)?shù)正常的心衰臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10（10）：1155-1157.

[17] 楊蕊琳，翟海英，郭蕾，等.參附舒心湯對(duì)老年心衰患者血清中腦利鈉肽的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（6）：249-251.

[18] 董左成，王秀玲.麝香保心丸治療舒張性心力衰竭的療效觀察[J].中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生，2012，（4）：123-124.

[19] 關(guān)思虞，楊玲.芪藶強(qiáng)心膠囊輔治射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭（HFNEF）的臨床研究[J].疑難病雜志，2012，11（7）：

500-502.

[20] 李彥霞，袁國(guó)強(qiáng)，賈振華.芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)舒張性心力衰竭患者生活質(zhì)量及血漿NT-proBNP 水平的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2012，18（3）：289-291.

[21] 牛天福，劉朋云，李娟，等.八味通絡(luò)顆粒治療舒張性心力衰竭30 例臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（1）：1-2.

[22] 李婷，蘇士印，康廣山.中西醫(yī)結(jié)合治療舒張性心力衰竭32 例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥，2011，43（11）：29.

[23] 強(qiáng)世平，楊鳳君，趙冬.補(bǔ)腎納氣法治療舒張性心力衰竭18 例[J].中醫(yī)研究，2011，24（11）：35-37.

[24] 劉振，陳榮.濟(jì)生腎氣丸方治療心腎陽(yáng)虛型舒張性心力衰竭療效觀察[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32（20）：3299-3300.

[25] 田野，李彥霞，任君霞.芪藶強(qiáng)心膠囊治療舒張性心力衰竭的療效觀察[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2011，27（9）：666-668.

[26] 馬愛(ài)玲，邵寧，吳兆增，等.益心舒膠囊對(duì)舒張性心力衰竭患者6MWD、LA、E/A 比值、BNP 的影響[J].陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，34（5）：69-71.

[27] 張穎莉，朱雪梅.益心舒膠囊治療舒張性心力衰竭的臨床觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，9（3）：287-289.

[28] 劉強(qiáng)，徐智，毛威.益心舒膠囊治療心房顫動(dòng)合并舒張性心力衰竭患者的療效[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2011，30（10）：766-770.

[29] 郭武.溫心湯治療冠心病舒張性心力衰竭（心腎陽(yáng)虛證）的臨床療效研究[D].長(zhǎng)沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2011：10-12.

[30] 張彥來(lái).溫陽(yáng)化水湯治療舒張性心力衰竭中的療效分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（22）：113-114.

[31] 江宏革.溫陽(yáng)化水湯治療84 例舒張性心力衰竭臨床分析[J].光明中醫(yī)，2010，25（8）：1418-1420.

[32] 李水晴，唐偉雄，唐慧明.益心舒膠囊治療左室舒張功能不全的臨床研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8（3）：281-282.

[33] Campbell KM，Elbourne DR，Altman DG.CONSORT statement：extension to cluster randomized trials[J].BMJ，2004，328（7441）：702-708.

[34] Gagnier JJ，Boon H，Rochon P，et al. Reporting randomized，controlled trials of herbal interventions：an elaborated CONSORT statement[J].Ann Intern Med，2006，144（5）：364-367.

[35] Piaggio G，Elbourne DR，Ahman DG，et al. Reporting of non-inferiority and equivalence randomized trials：an extension of the CONSORT statement [J]. JAMA，2006，295（10）：1152-1160.

[36] 吳泰相，李幼平，卞兆祥，等.中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)道規(guī)范（征求意見(jiàn)稿）[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（8）：601-605.