高 茹，王江濤（迪沙藥業(yè)集團有限公司，威海 264200）

鹽酸伊托必利分散片溶出度與穩(wěn)定性考察

高 茹，王江濤（迪沙藥業(yè)集團有限公司，威海 264200）

目的 比較鹽酸伊托必利分散片與普通片的溶出度及穩(wěn)定性。方法 采用槳法測定溶出度，紫外分光光度法在258nm處測定吸光度，計算溶出度，并進行穩(wěn)定性研究。結(jié)果 鹽酸伊托必利分散片與普通片在5min的累積溶出度分別為81.73%± 1.15%和13.86%±0.5%，30min的累積溶出度分別為93.29%±0.12%和74.54%±0.4%。鹽酸伊托必利分散片的溶出度和穩(wěn)定性優(yōu)于普通片。結(jié)論 鹽酸伊托必利分散片溶出度高、質(zhì)量穩(wěn)定。

鹽酸伊托必利；分散片；溶出度；穩(wěn)定性

1 儀器與試藥

1.1 儀器 U－2910雙光束紫外可見分光光度計（日本日立HITACHI）；RC806溶出實驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）。

1.2 試藥 鹽酸伊托必利分散片（標(biāo)示量50mg，自制，批號131202，131203，131204）；普通片（標(biāo)示量50mg，云南永安制藥有限公司，20131026）；鹽酸伊托必利對照品（中國食品藥品檢定研究院，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.9%）；水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方組成 鹽酸伊托必利50mg，微晶纖維素80mg，交聯(lián)聚維酮12mg，羥丙纖維素16mg，乳糖110mg，十二烷基硫酸鈉0.25mg，二氧化硅5mg，硬脂酸鎂1.25mg，甲基纖維素60mg，聚丙烯酸樹脂Ⅳ15mg。

2.2 方法學(xué)考察

2.2.1 測定波長的選擇 精密稱取干燥至恒質(zhì)量的鹽酸伊托必利對照品適量，并稱取各輔料可能出現(xiàn)的最大量，加水分散或溶解并稀釋成適當(dāng)質(zhì)量濃度的溶液，超聲過濾，取濾液在200～400nm波長范圍內(nèi)進行紫外掃描，吸收圖譜表明，鹽酸伊托必利在258nm波長處有最大吸收，輔料在此波長無吸收，故將其檢測波長確定為258nm。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 精密量取對照品儲備液適量，加水稀釋制成0.937 5，1.875，3.75和7.5，15 μg·mL－1的溶液。以水為空白，在258nm波長處測定吸光度，其回歸方程：A＝0.051 8 C－0.007 1，r＝0.999 5（n＝5）。結(jié)果表明，鹽酸伊托必利質(zhì)量濃度在0.937 5～15μg·mL－1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3 精密度實驗 取2.2.2線性實驗項下質(zhì)量濃度為4.89μg·mL－1的樣品溶液，重復(fù)在258nm處測定6次，按照吸光度計算RSD為0.03%。

2.2.4 重復(fù)性實驗 取同一批樣品20片，研細，精密稱取加水配制成含鹽酸伊托必利約5.00μg·mL－1的溶液，共配制6份，于258nm處測定吸光度，其RSD為0.49%。

2.2.5 回收率實驗［3］稱取處方量的輔料，分別加入處方量的80%，100%和120%的鹽酸伊托必利原料（即約40，50和60mg），混勻，每份質(zhì)量濃度平行配制3份。按照2.3項下方法進行測定，計算回收率，結(jié)果平均回收率為99.8%，RSD為0.46%（n＝9）。

2.2.6 溶液穩(wěn)定性實驗 取測定溶液（5.55μg·mL－1）在0，2，4，6和8h分別測定吸光度，按照吸光度計算RSD為0.035%，表明溶液至少在8h內(nèi)穩(wěn)定［4］。

2.3 溶出度測定 取分散片與普通片各6片，采用籃法，以900mL水為溶出介質(zhì)，介質(zhì)溫度為37± 0.5℃，轉(zhuǎn)速75r·min－1，分別在實驗開始后5，10，15，20和30min取樣，精密量取續(xù)濾液5mL，置于25mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。在258nm波長處測定吸光度，分別計算分散片與普通片在各時間點的溶出百分率，測定結(jié)果見表1。

表1 鹽酸伊托必利分散片與普通片的累積溶出百分比Tab.1 The cumulative dissolutions percentage of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets（n＝6）

溶出結(jié)果表明，通過在介質(zhì)水中溶出曲線的對比研究，鹽酸伊托必利分散片溶出行為優(yōu)于普通片。

2.4 穩(wěn)定性考察 針對該產(chǎn)品對濕極不穩(wěn)定的特點，按下述方法進行穩(wěn)定性實驗。穩(wěn)定性實驗包括影響因素實驗、加速實驗和長期留樣實驗。

2.4.1 影響因素實驗 光照實驗 樣品置于透明密封容器中，放在4 500±500lx光照條件下實驗。

高溫實驗 樣品置于避光密封容器中，放在60℃條件下實驗。

高濕實驗 樣品置于避光密封容器內(nèi)，25℃時在RH（90%±5%）條件下實驗。

上述實驗分別于0，5和10d取樣測定有關(guān)物質(zhì)。其質(zhì)量對比結(jié)果見表2。

表2 鹽酸伊托必利分散片與普通片的影響因素實驗結(jié)果Tab.2 The impact factors test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

結(jié)果表明，本品在高溫、光照、高濕條件下均較穩(wěn)定，鹽酸伊托必利分散片穩(wěn)定性優(yōu)于普通片。

2.4.2 加速及長期留樣實驗

2.4.2.1 加速實驗 將樣品模擬上市包裝（鋁塑），在溫度40℃、相對濕度75%的條件下放置6個月，分別于0，1，2，3和6個月時取樣測定，結(jié)果見表3。

表3 鹽酸伊托必利分散片與普通片的加速實驗結(jié)果Tab.3 The accelerated test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

2.4.2.2 長期實驗 將3批樣品模擬上市包裝（鋁塑），在溫度25℃、相對濕度60%的條件下放置12個月，分別于0，3，6，9和12個月時取樣測定，結(jié)果見表4。

3 討論

目前，國內(nèi)外鹽酸伊托必利的主要劑型有片劑、膠囊、顆粒劑、分散片、緩釋片，其中分散片的研究還少見報道［5］。國內(nèi)上市的該品種劑型主要為片劑、膠囊，對吞咽固體藥品困難的患者服用很不方便。鹽酸伊托必利分散片很好地解決了這一問題，遇水后可迅速分散形成均勻的混懸液，具有吸收快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等優(yōu)點［6］。鹽酸伊托必利分散片溶出速率明顯高于市售普通片，提示鹽酸伊托必利分散片的吸收比普通片快，并有可能提高藥物的生物利用度。

表4 鹽酸伊托必利分散片與普通片的長期實驗結(jié)果Tab.4 The long－term test results of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets

由于本品主藥極易吸濕，吸濕后誘發(fā)主藥黏性，可導(dǎo)致溶出慢、生物利用度低、穩(wěn)定性差；從穩(wěn)定性實驗結(jié)果來看，鹽酸伊托必利分散片在光照、高溫、高濕等影響因素條件及加速、長期條件下有關(guān)物質(zhì)均優(yōu)于市售普通片。

綜上所述，將鹽酸伊托必利制成分散片后，不僅可改善穩(wěn)定性，也可顯著促進其體外溶出、體內(nèi)吸收速度和生物利用度，值得進一步研究。

［1］龍連清.一種鹽酸伊托必利分散片組合物：中國，201210086799.1［P］.2014－01－29.

［2］陳豪，譚志榮，郭棟，等.高效液相色譜－串聯(lián)質(zhì)譜法測定人血槳中伊托必利的濃度［J］.中國新藥雜志，2008，17（21）：1869－1872.

［3］張艷俠，袁轉(zhuǎn)梅，陳育育，等.阿利苯多片溶出度方法的建立及溶出曲線的比較［J］.西北藥學(xué)雜志，2014，29（5）：508－546.

［4］劉福利，曾愛國，王云彩，等.阿奇霉素分散片的穩(wěn)定性研究［J］.西北藥學(xué)雜志，2005，20（5）：216－218.

［5］張雪華，郭利民，鐘世華，等.紫外分光光度法測定鹽酸伊托必利分散片的含量［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2010，4（9）：22－23.

［6］黃勝炎.分散片進展［J］.中國藥學(xué)雜志，1992，27（4）：226－228.

Dissolution and stability of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets

GAO Ru，WANG Jiangtao（Disha Pharmaceutical Group Limited Company，Weihai 264200，China）

Objective To compare dissolution and preliminary stability of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets with ordinary tablets.Methods Dissolution was measured using the paddle method.The absorbability was determined by ultraviolet spectrophotometry with detection wavelength at 258nm，and the dissolution was computed.Results The cumulative dissolutions of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets and ordinary tablets at 5minutes were 81.73%±1.15%and 13.86%±0.5%，while 30minuteswere 93.29%±0.12%and 74.54%±0.4%，respectively.Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets was better than ordinary tablets in dissolution and stability.Conclusion The technology of preparation for dispersible tablets of Itopride Hydrochloride Dispersion Tablets with good dissolvability and stability.

itopride hydrochloride；dispersible tablet；dissolution；stability鹽酸伊托必利為胃腸促動力藥，能拮抗多巴胺D2受體增加乙酰膽堿的釋放，同時抑制乙酰膽堿酶阻礙已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強胃、十二指腸動力［1］。臨床研究顯示，鹽酸伊托必利可以成為治療功能性消化不良及慢性胃炎患者因胃腸動力障礙引起的消化不良癥狀藥物的新選擇［2］。在實驗過程中發(fā)現(xiàn)本品主藥極易吸濕，而且有關(guān)物質(zhì)增長較快。因此，為保證樣品的質(zhì)量，本實驗對鹽酸伊托必利分散片與普通片的溶出度和穩(wěn)定性進行了比較。

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.023

R944

A

1004－2407（2015）04－0400－03

2014－12－18）