彭灣灣 曾姣娥

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)屬于最嚴重的糖尿病微血管并發(fā)癥，具有特征性的眼底改變。色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived-factor，PEDF)與白介素-6(interleukin -6，IL -6)在DR 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，當(dāng)血清IL-6水平升高或血清PEDF 水平降低時促進了DR 的發(fā)展［1］。近年來，他汀類藥物的抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫以及改善內(nèi)皮舒張等非降脂作用在DR 早期治療中的應(yīng)用成為了研究的熱點。瑞舒伐他汀是一種新型他汀類藥物，本研究通過觀察瑞舒伐他汀治療對DR 患者血清PEDF、IL -6 水平的影響，從而探討瑞舒伐他汀對DR 的作用。

資料與方法

1.研究對象:選自2013 年3 月～2014 年3 月筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科住院部收治的2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者60 例。將該60 例患者采用數(shù)字表法隨機納入實驗組30 例、空白對照組30 例。兩組患者的年齡、性別、糖尿病病程以及BMI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.01)，詳見表1。(1)納入標準:①患者年齡30 ～70 歲，糖尿病病程1 ～20 年，性別不限;②符合2型糖尿病診斷標準，DR 診斷依照1987 年中華醫(yī)學(xué)會制定的DR 分期標準;③近3 個月內(nèi)未服用過降脂、激素、非甾體類抗炎藥物等。(2)排除標準:①1 型糖尿病，或妊娠糖尿病，或繼發(fā)性糖尿病;②糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)等急性糖尿病并發(fā)癥;③白內(nèi)障或由于其他原因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜病變;④肝腎功能不全(谷丙轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限2.5 倍，血肌酐＞178μmol/L)、原發(fā)性高血壓、嚴重冠心病如急性心肌梗死、嚴重心力衰竭等;⑤對他汀類藥物不能耐受以及過敏者;⑥全身炎癥性疾病、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、痛風(fēng)、各種腫瘤、創(chuàng)傷、合用和他汀類發(fā)生配伍禁忌的藥物等患者。(3)所有患者均簽署知情同意書并自愿堅持治療方案。

表1 兩組患者的一般資料

2.方法:(1)治療方法:兩組患者入院后均選擇胰島素或者胰島素聯(lián)合口服降糖藥物控制血糖，根據(jù)血糖水平及時調(diào)整藥物劑量，控制血糖達標(FPG ＜7. 0mmol/L，2hPG ＜11.1mmol/L)。對實驗組患者給予瑞舒伐他汀片(商品名瑞旨，中國魯南貝特制藥公司生產(chǎn)，規(guī)格:5mg)治療，5 毫克/次，1 次/天?？瞻讓φ战M患者不加瑞舒伐他汀干預(yù)，僅常規(guī)降血糖治療，且治療期間兩組患者的原降糖方案不變。療程為3個月。觀察期間若患者血糖不達標，或治療過程中自行更改治療方案，或自行停藥的均不納入統(tǒng)計學(xué)分析。(2)眼底檢查:兩組患者治療前與治療3 個月后均需行免散瞳雙側(cè)眼底檢查，若有必要，則需行眼底熒光血管造影以確定DR 分期，并將DR 分期等級量化為數(shù)值，并以該值參與研究。(3)觀察指標:兩組患者治療前均禁食8 ～12h 后，清晨空腹抽取肘靜血，一部分血直接送檢測FPG、HbA1c、TC、TG、LDL、HDL 以及血清IL -6 濃度，一部分血放入常規(guī)試管3000r/min 離心10min 后取血清2ml，置于-20℃冰箱保存待查PEDF 濃度。空腹抽血結(jié)束后囑患者立即進食100g 面粉制作的饅頭，2h 后再次抽取肘靜脈血，測定2hPG 值。治療3 個月后需復(fù)測以上各指標。FPG 與2hPG 檢測采用氧化酶法，TC 檢測采用膽固醇氧化酶法，TG 檢測采用甘油磷脂氧化酶-過氧化酶法，LDL與HDL 檢測采用直接選擇抑制法，以上均在Beckman Coulter DXC 800 -2 全自動生化分析儀上檢測。HbA1c 檢測采用高壓液相法，在Bio-Rad HbA1c 分析儀上測定。IL -6 檢測采用電化學(xué)發(fā)光法，所用儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀cobas e601。PEDF 檢測采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，所用儀器為日本西門子BEP3 全自動酶標儀。免散瞳雙側(cè)眼底檢查、眼底熒光血管造影所用儀器分別為日本Canon 公司的眼底彩色照相儀D80 和眼底造影機CF-60UD。

3.統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計學(xué)處理，收集的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差(±s)表示，各指標治療前后的差值以ΔG 表示，選用配對資料t 檢驗對治療前后各指標進行比較，以P ＜0.01 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.各指標治療前后的比較:從表2 可以看出，實驗組血清IL -6、TC、TG、LDL、FPG、2hPG、HbA1c 水平及DR 分期與治療前比較明顯降低，血清PEDF、HDL 水平與治療前比較明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)。空白對照組中FPG、2hPG、HbA1c水平較治療前明顯下降(P ＜0.01)，其余各指標與治療前比較均無顯著變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，詳見表2。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較

2.兩組治療前后差值的比較:由表3 可以看出，實驗組治療前后的差值(ΔPEDF、ΔIL-6、ΔDR 分期、ΔTC、ΔTG、ΔLDL、ΔHDL)與對照組治療前后的差值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0. 01)。實驗組中ΔPEDF、ΔIL-6 與ΔDR 分期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01)，而對照組中ΔPEDF、ΔIL -6 與ΔDR 分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。

表3 兩組患者各指標治療前后差值的比較

討 論

本研究中，實驗組通過瑞舒伐他汀治療3 個月后血清IL -6、TC、TG、LDL 水平下降，血清PEDF 水平升高，DR 分期有所改善，而空白對照組僅血糖達標，其血清PEDF、IL -6、TC、TG、LDL 水平及DR 分期均無明顯變化，這說明瑞舒伐他汀改善了DR 患者的血脂異常，降低了血清IL -6 水平，升高了血清PEDF水平，從而有效延緩了DR 患者的病情進展。

近年一些研究認為炎性反應(yīng)參與了DR 的形成，在DR 的早期就開始出現(xiàn)視網(wǎng)膜炎性相關(guān)細胞因子的表達。IL-6 是一種促炎因子，可通過誘發(fā)視網(wǎng)膜局部的炎性反應(yīng)破壞視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)、功能，最終導(dǎo)致DR 的發(fā)生、發(fā)展。Ma 等［2］發(fā)現(xiàn)在增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的形成過程中血清IL -6 發(fā)揮了重要作用，這可能是IL - 6 參與了DR 中的炎性反應(yīng)。Gustavsson 等［3］的研究顯示隨著DR 病情的加重，IL-6 濃度進行性升高，說明IL -6 與DR 的形成和發(fā)展有關(guān)。PEDF 是一種多功能糖蛋白，被認為是DR的一種保護性因子，PEDF 水平降低加速了DR 的病程進展。Smith 等［4］發(fā)現(xiàn)，隨著PEDF 水平逐漸下降，PEDF 的保護作用減弱，從而導(dǎo)致了視網(wǎng)膜新生血管形成。PEDF 具有抗炎、抗氧化、抗新生血管等多種生物學(xué)作用，它作為抗炎因子能夠誘導(dǎo)巨噬細胞活化，抑制炎性反應(yīng)過程［5］。Zhang 等［6］研究表明在體內(nèi)和體外PEDF 均可抑制炎性相關(guān)細胞因子的表達，從而保護早期的糖尿病視網(wǎng)膜病變。Park 等［7］在研究氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變小鼠模型的實驗中發(fā)現(xiàn)，PEDF轉(zhuǎn)基因小鼠視網(wǎng)膜內(nèi)的炎癥水平明顯低于野生型小鼠，進一步證實了PEDF 的抗炎作用。

瑞舒伐他汀是他汀類藥物的新成員，不僅能降低LDL、TC 和升高HDL 水平，還具有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能等多向性效應(yīng)［8，9］。并且5mg 瑞舒伐他汀與20mg 阿托伐他汀的抗炎及抗氧化作用相當(dāng)［10］。有研究表明瑞舒伐他汀可通過抑制炎性因子的表達保護血- 視網(wǎng)膜屏障不受破壞，從而有效治療DR［11］。陳虎等［12］研究表明瑞舒伐他汀能促使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生更多的一氧化氮，抑制血小板活化因子和白三烯，從而抑制炎性反應(yīng)，削弱粒細胞對血管內(nèi)皮細胞的黏附，減少了各種并發(fā)癥。國外有研究人員通過測定huh7 細胞表層分泌的IL -6 蛋白量，認為IL-6 可用來評估瑞舒伐他汀對炎性標志物的影響，往huh7 細胞中加入0.1μmol/L 的瑞舒伐他汀后，能明顯抑制腫瘤壞死因子- α(tumor necrosis factor，TNF-α)誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL -6。有研究者每天用2mg/kg 劑量的瑞舒伐他汀給高脂模型大鼠灌胃，連續(xù)觀察10 周后，發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀組的IL -6、TNF -α、高敏C 反應(yīng)蛋白、白介素-8 水平均較高脂模型組明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義［13］。以上均說明瑞舒伐他汀除具有降脂作用外，還具有強效抑制炎性反應(yīng)的作用。其抗炎作用機制可能與降低IL-6 水平、升高PEDF 水平等有關(guān)，從而延緩了DR 患者的病情發(fā)展，這為DR 患者選擇早期治療藥物提供了依據(jù)。但由于DR 的發(fā)病機制比較復(fù)雜，瑞舒伐他汀的抗炎作用對于延緩DR 病情發(fā)展的具體機制還需進一步研究。

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