黃華英 樓雪勇 任躍忠

酮癥(DK)或酮癥酸中毒(DKA)一直被認(rèn)為是1型糖尿病的重要臨床特征。近年來(lái)很多研究者認(rèn)為酮癥起病的糖尿病是一組異質(zhì)性的綜合征，2 型糖尿病亦可以DK 或DKA 起病。酮癥傾向的2 型糖尿病(KPDM)是一種獨(dú)特的臨床類型，這些患者開(kāi)始有明顯的胰島素分泌和作用的受損，常以DKA 為首發(fā)癥狀，缺乏自身免疫的證據(jù)，但超過(guò)一半的患者胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感度能顯著改善，以致幾個(gè)月內(nèi)停止胰島素治療，血糖正常緩解期持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年［1～4］。本研究就酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者總結(jié)其臨床特征，并進(jìn)一步隨訪觀察，以期對(duì)分型及治療有借鑒。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:選取2010 年5 月～2012 年5 月金華市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的62 例酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者作為研究對(duì)象，患者年齡20 ～59 歲，同時(shí)滿足以下條件:①初發(fā)糖尿病，依據(jù)1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程不超過(guò)6 個(gè)月;②無(wú)明顯誘因出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒，尿酮體陽(yáng)性(++)或以上，或血?dú)夥治鍪緋H 值降低;③谷氨酸脫羧酶抗體(GAD -Ab)、胰島素自身抗體(IAA-Ab)均陰性;④無(wú)肝腎功能不全，無(wú)心腦血管疾病，無(wú)重度感染;⑤排除妊娠糖尿病及藥物、胰腺外分泌病和內(nèi)分泌疾病等引起的繼發(fā)性糖尿病。并選取同期同年齡段非酮癥起病抗體陰性的2 型糖尿病50 例作為對(duì)照組(空腹血糖＞11.1mmol/L，HbA1c≥9.0%)。

2.指標(biāo)檢測(cè)及方法:入院時(shí)測(cè)量身高、體重、血壓并計(jì)算體重指數(shù)，留取尿液查尿酮體，采動(dòng)脈血行血?dú)夥治鰷y(cè)血pH值，詢問(wèn)糖尿病癥狀及持續(xù)時(shí)間，酮癥發(fā)生有無(wú)誘因，體重下降情況及有無(wú)糖尿病家族史、高血壓病史等;次日清晨空腹靜脈血測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL -C)、GAD -Ab、IAA -Ab等，為避免酮癥及高糖毒性對(duì)胰島功能的影響，待患者酮癥糾正，血糖平穩(wěn)3 ～5 天后抽取靜脈血查空腹C 肽(FCP)。血糖、血脂、血?dú)夥治鰷y(cè)定由筆者醫(yī)院檢驗(yàn)科在自動(dòng)生化儀上完成。HbA1c 用離子交換高壓液相法測(cè)定。GAD -Ab 及IAA-Ab 用免疫印記法測(cè)定。C 肽用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

3.治療方法:所有患者入院后給予胰島素靜脈微泵注射，同時(shí)補(bǔ)液及糾正電解質(zhì)紊亂對(duì)癥治療，DK 糾正后予胰島素皮下注射降糖，出院時(shí)所有患者血糖控制良好。出院后每1 ～3個(gè)月復(fù)診，胰島素治療時(shí)間至少1 個(gè)月，以FPG ＜7.0mmol/L，2hPG ＜10.0mmol/L 為控制目標(biāo)調(diào)整胰島素用量，當(dāng)每日胰島素用量＜0.3U/kg 時(shí)血糖控制仍較好或發(fā)生低血糖，則停用胰島素改口服降糖藥，或僅飲食和運(yùn)動(dòng)控制，6 個(gè)月時(shí)復(fù)診，詢問(wèn)癥狀及藥物使用情況，并復(fù)查FCP、HbA1c。若完全停用胰島素和(或)口服藥物，僅飲食和運(yùn)動(dòng)控制，HbAlc≤7.0%，認(rèn)為達(dá)臨床緩解［2］。

4.分組方法:(1)根據(jù)BMl 是否≥24kg/m2分為肥胖組40例與非肥胖組22 例。(2)根據(jù)β 細(xì)胞功能保留與否分為β+組51 例與β-組11 例。6 個(gè)月后FCP 水平作為β 細(xì)胞功能是否保留的指標(biāo)，F(xiàn)CP≥1.0ng/ml 認(rèn)為β 細(xì)胞功能保留(β+)，F(xiàn)CP ＜1.0ng/ml 認(rèn)為β 細(xì)胞功能缺陷(β-)［5～7］。

結(jié) 果

1.一般臨床資料:酮癥起病抗體陰性62 例患者起病時(shí)平均年齡41 歲，F(xiàn)CP 1.13ng/ml，HbA1c 12.39%，BMI 25.10kg/m2(其中67.7%超重或肥胖)，男性多于女性(男性、女性之比為1.82∶1)，糖尿病家族史66.7%，合并高血壓31.6%，高甘油三酯血癥(TG≥1.7mmol/L)占58.0%。

2.研究組與對(duì)照組比較:兩組起病年齡、糖尿病家族史、FCP、HbA1c 各項(xiàng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，BMI、血脂各項(xiàng)、高血壓史、6 個(gè)月后HbA1c 和6 個(gè)月后FCP 及臨床緩解、非胰島素依賴情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 酮癥抗體陰性組(研究組)與非酮癥2 型糖尿病組(對(duì)照組)比較

3.肥胖組與非肥胖組比較:兩組高血壓史、糖尿病家族史、甘油三酯水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，余各項(xiàng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6 個(gè)月后肥胖組胰島功能明顯好于非肥胖組，血糖控制更好;臨床緩解14 例(占35. 0%)、停用胰島素35 例(占87.5%)，顯著高于非肥胖組，分別為2 例(占10.0%)、11 例(占50.0%)(P ＜0.05，表2)。

表2 抗體陰性肥胖組與非肥胖組比較

4.β+組與β -組比較:兩組起病時(shí)BMI、FCP、高血壓史和糖尿病家族史差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，余各項(xiàng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。6 個(gè)月后β +組胰島功能明顯好于β -組，血糖控制更好，臨床緩解16例(占31.4%)、停用胰島素46 例(占90.2%)，顯著高于β-組，β-組無(wú)臨床緩解及停用胰島素病例發(fā)生(P＜0.05，表3)。

表3 抗體陰性β-組與β+組比較

討 論

對(duì)于酮癥起病糖尿病的分型仍存有爭(zhēng)議［8，9］。按照1999 年WHO 糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)，將抗體陽(yáng)性的自發(fā)酮癥起病糖尿病納入自身免疫性T1DM，抗體陰性的納入特發(fā)性T1DM，后者又包含兩種形式，一種為永久的胰島素缺乏，有DK 或DKA 傾向，但無(wú)自身免疫證據(jù);另一種為不同程度的胰島素缺乏，間歇發(fā)生DK 或DKA，對(duì)胰島素的依賴不穩(wěn)定［7］。但有研究者認(rèn)為第2 種患者其發(fā)病機(jī)制和臨床過(guò)程更像T2DM，提出將其歸為2 型糖尿病的特殊類型，目前多數(shù)文獻(xiàn)以酮癥傾向的2 型糖尿病命名［1，3，8，9］。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量研究結(jié)果已經(jīng)證實(shí)，受損的β細(xì)胞功能可能與糖毒性和脂毒性有關(guān)，且葡萄糖和脂肪酸對(duì)胰島β 細(xì)胞可能存在協(xié)同毒性效應(yīng)［10］。在胰島素抵抗與β 細(xì)胞功能失代償?shù)谋尘跋?，由于糖脂毒性的惡性循環(huán)導(dǎo)致胰島素分泌水平絕對(duì)低下，在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法滿足機(jī)體的代謝需求，發(fā)生嚴(yán)重的高血糖和酮癥。本組資料也顯示出上述特征。另外本組資料顯示平均TG 為2.85 ±4.87mmol/L，高甘油三酯血癥占58.0%，提示這些患者存在嚴(yán)重脂代謝紊亂。而TG 的升高可反映血漿游離脂肪酸水平(FFA)的升高，后者導(dǎo)致肝胰島素抵抗和外周胰島素抵抗。同時(shí)，F(xiàn)FA 的升高可加速β 細(xì)胞的凋亡、胰島TG 沉積，引起胰島素的分泌減少［2，11］。故這類患者胰島素的分泌缺陷并非由胰島β 細(xì)胞的器質(zhì)性破壞所致，而是由糖脂毒性和嚴(yán)重胰島素抵抗的聯(lián)合作用造成的，解除高糖高脂毒性后胰島功能將得到恢復(fù)和改善。因此本組TG 的升高可能提示脂毒性是導(dǎo)致此類患者尤其肥胖者發(fā)生酮癥的重要機(jī)制之一，但需進(jìn)一步研究闡明。

Mauvais- Jarvis 等［2］10 年隨訪研究結(jié)果表明，76%的酮癥傾向2 型糖尿病患者可通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)和口服藥物將血糖控制在正常范圍，胰島功能下降速率和普通2 型糖尿病患者基本相同，甚至好于后者。發(fā)表于《Diabetes Care》上關(guān)于62 例初發(fā)DKA 退伍軍人的研究也發(fā)現(xiàn)一半多的患者可停用胰島素治療［1］。最近國(guó)內(nèi)用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估法研究酮癥起病糖尿病發(fā)現(xiàn)胰島β 細(xì)胞功能甚至好于非酮癥2 型糖尿病，其胰島素抵抗程度亦較之嚴(yán)重［12］。上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院對(duì)酮癥起病糖尿病頸動(dòng)脈粥樣硬化和下肢動(dòng)脈粥樣硬化研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率和臨床特征與2 型糖尿病相似，建議歸為2 型糖尿病亞型［13，14］。本研究隨訪后發(fā)現(xiàn)大部分患者血糖控制良好，胰島功能明顯恢復(fù)，87.5%患者可停用胰島素甚至僅飲食和運(yùn)動(dòng)控制血糖，與上述研究有類似的結(jié)果。故認(rèn)為酮癥起病抗體陰性的中青年糖尿病患者大多數(shù)可考慮歸為2 型糖尿病。

本研究還發(fā)現(xiàn)，酮癥起病抗體陰性中青年糖尿病患者以男性肥胖血脂紊亂者居多。將其根據(jù)體重指數(shù)和β 細(xì)胞功能分組后發(fā)現(xiàn)，肥胖組和β +組半年后胰島功能明顯恢復(fù)，停用胰島素比例和臨床緩解率高，提示肥胖者及胰島β 細(xì)胞功能保留者更傾向于2 型糖尿病。故認(rèn)為體重指數(shù)可作為分型參考，而胰島β 細(xì)胞功能對(duì)最終分型和長(zhǎng)期治療方案起著決定作用。

本研究尚存不足，由于觀察時(shí)間短、病例數(shù)有限，對(duì)胰島功能的評(píng)估有局限性，有待于進(jìn)一步開(kāi)展大樣本量觀察研究。

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