徐玲玲 李琳娜 薛耀明

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)最常見的，往往也是最初的臨床表現(xiàn)。尿酸鈉沉積在關(guān)節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織后，其微結(jié)晶可趨化白細(xì)胞，吞噬后釋放炎性因子和水解酶，從而導(dǎo)致細(xì)胞壞死，繼而釋放出更多的炎性因子，炎癥級(jí)聯(lián)放大后引起關(guān)節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷，進(jìn)而導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作。受累關(guān)節(jié)可涉及跖趾、膝、足背、腕、踝、指、足跟、肘等關(guān)節(jié)，以第1 跖趾關(guān)節(jié)多見。關(guān)節(jié)及周圍軟組織出現(xiàn)明顯的紅腫熱痛，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有急、快、重、單一、非對(duì)稱性、可自行緩解、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作逐漸影響多個(gè)關(guān)節(jié)，大關(guān)節(jié)受累時(shí)可有關(guān)節(jié)積液，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。目前，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無根治的辦法，但及時(shí)有效的治療可以減少痛風(fēng)發(fā)作，使病情逆轉(zhuǎn)［1］。目前國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)研究證實(shí)了依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效，但是臨床上筆者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療效果個(gè)體差異很大，患者的病史或臨床特征可能會(huì)影響治療效果，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于這方面的研究還很少［2，3］。本研究分析2011 年1 月～2013 年12月來自筆者醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者94 例使用口服依托考昔120mg/d 治療的療效及影響因素，指導(dǎo)臨床優(yōu)化治療方案。

對(duì)象與方法

1. 研究對(duì)象:2011 年1 月～2013 年12 月來自南方醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎94 例，均為男性，患者年齡20 ～78 歲，平均年齡45.1 ±14.3 歲，滿足美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)1977 年擬定的《急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷參考標(biāo)準(zhǔn)》，發(fā)作時(shí)間在72h 以內(nèi)，單關(guān)節(jié)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的患者，采用Likert 五分量表法(0 分=無疼痛，1 分=輕度疼痛，2 分=中度疼痛，3 分=重度疼痛，4 分=極度疼痛)對(duì)關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分≥3 分可納入本研究。所有患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):具有不穩(wěn)定的情況(腦血管病變、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、血肌酐＞133μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶＞2 倍正常高值);慢性風(fēng)濕性疾病;可疑感染性關(guān)節(jié)炎;消化道潰瘍病史;規(guī)律使用華法林等抗凝藥物;妊娠、哺乳或圍絕經(jīng)期婦女;對(duì)研究藥物過敏，基線評(píng)估前的72h 使用非甾體類抗炎藥物、激素及秋水仙堿。允許患者繼續(xù)服用阿司匹林(≤100mg 1 次/天)及降尿酸藥物。

2.方法:進(jìn)行治療前后患者臨床資料的收集，予每天口服依托考昔120mg，連服4 天，以每天服藥后的第4h 為觀察點(diǎn)，治療有效定義為服藥第4 天疼痛評(píng)分≤1 分，無效定義為服藥第4 天疼痛評(píng)分≥2 分。分別采用Likert 四分量表法對(duì)關(guān)節(jié)腫脹(0 分=無腫脹，1 分=可見，2 分=明顯，3 分=超過關(guān)節(jié)邊界)和Likert 3 分量表法對(duì)關(guān)節(jié)皮膚發(fā)紅(0 分=無，1 分=難辨別，2 分=有)程度進(jìn)行評(píng)價(jià)?；颊邔?duì)治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)采用Likert 五分量表法(0 分=非常好，1 分=好，2 分=一般，3分=差，4 分=非常差)進(jìn)行評(píng)估。于治療第4 天比較治療前后疼痛，腫脹，皮膚發(fā)紅的變化，對(duì)療效的影響因素進(jìn)行分析，并對(duì)治療第2 天和第3 天的療效影響因素進(jìn)行補(bǔ)充分析。在治療期間囑患者低嘌呤飲食，大量飲水。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，對(duì)治療前后關(guān)節(jié)情況變化采用相關(guān)樣本的等級(jí)資料秩和檢驗(yàn)，非正態(tài)資料采用配對(duì)樣本W(wǎng)ilcoxon 檢驗(yàn)，采用Logistic 回歸對(duì)依托考昔治療療效各個(gè)影響因素進(jìn)行分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.總療效:依托考昔120mg 1 次/天治療4 天后進(jìn)行評(píng)價(jià)，94 例患者中，治療有效82 例(87.2%)，無效12 例(12. 8%)，依托考昔治療可有效減輕疼痛(P=0.000，表1)，減輕關(guān)節(jié)腫脹(P =0.000，表2)，減輕皮膚發(fā)紅(P=0.000，表3)，而尿酸水平治療前后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(520.02 ±137.29 vs 534.86 ±141.01μmol/L，P =0.416)。患者治療滿意度(治療評(píng)價(jià)評(píng)分≤1 分)為94.7%。

表1 患者治療前后關(guān)節(jié)疼痛程度變化(n)

表2 患者治療前后關(guān)節(jié)腫脹程度變化(n)

表3 患者治療前后關(guān)節(jié)紅色程度變化(n)

2.影響療效的因素分析:采用二分類Logistic 回歸對(duì)急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎治療療效的影響因素進(jìn)行分析，分別定義因變量:0 =有效(服藥第4 天疼痛評(píng)分≤1 分)，1 = 無效(服藥第4 天疼痛評(píng)分≥2分)。自變量包括:定量變量(年齡、病程、BMI、尿酸、發(fā)作頻率、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇);等級(jí)變量包括:發(fā)作時(shí)間(＜24h、＜48h、＜72h);二分類變量包括:降尿酸治療1 個(gè)月或以上(是，否);三分類變量包括主要受累關(guān)節(jié)(第1 跖趾關(guān)節(jié)、其他足部關(guān)節(jié)或膝、肘、腕或手關(guān)節(jié))，共13 個(gè)。采用強(qiáng)迫引入法(Enter)建模，最終進(jìn)入多因素Logistic 回歸模型有意義的因素有:病程(P=0.003)，BMI (P=0.009)，治療前尿酸水平(P=0.018)，發(fā)作頻率(P =0.024)，發(fā)作時(shí)間(P =0.017)。對(duì)受累關(guān)節(jié)進(jìn)行啞變量處理，以受累關(guān)節(jié)(肘、腕或手關(guān)節(jié))作為參照組，受累關(guān)節(jié)(第1跖趾關(guān)節(jié))的療效更好(P =0.035)，而受累關(guān)節(jié)(其他足部關(guān)節(jié)或膝)的療效無明顯差別(P =0.121，表4)。以上結(jié)果表明，使用依托考昔治療急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，病程越長(zhǎng)，BMI 水平越高，尿酸水平越高，發(fā)作頻率越高，則療效越差;而發(fā)作時(shí)間越短，療效越好;受累關(guān)節(jié)在第1 跖趾關(guān)節(jié)的療效更好。同樣采用二分類Logistic 回歸對(duì)治療第2 天和第3 天的療效影響因素進(jìn)行補(bǔ)充分析，方法同上，對(duì)第2 天療效有意義的影響因素有:病程(P=0.000)，發(fā)作頻率(P=0.006)，提示病程越長(zhǎng)，發(fā)作頻率越高，療效越差(表5)。對(duì)第3 天療效有意義的影響因素有:病程(P=0.001)，高密度脂蛋白膽固醇(P=0.004)，尿酸(P=0.021)，發(fā)作頻率(P =0.004)，同樣提示病程越長(zhǎng)，發(fā)作頻率越高，療效越差;并且高密度脂蛋白膽固醇水平越低，尿酸水平越高療效越差(表6)。

表4 依托考昔治療急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效的影響因素(±s)

表4 依托考昔治療急性重度痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效的影響因素(±s)

變量名 B S.E Wald P OR 95%CI病程1.098 0.368 8.883 0.003 2.998 1.456 ～6.172 BMI 1.560 0.598 6.813 0.009 4.758 1.475 ～15.350images/BZ_305_1326_2373_1329_2374.png尿酸 0.931 0.392 5.643 0.018 2.536 1.177 ～5.467發(fā)作頻率 1.326 0.586 5.113 0.024 3.765 1.193 ～11.878發(fā)作時(shí)間 -1.937 0.810 5.716 0.017 0.144 0.994 ～1.056受累關(guān)節(jié)(肘、腕或手關(guān)節(jié)) -0.833 0.379 4.835 0.028 0.435受累關(guān)節(jié)(第1 跖趾關(guān)節(jié)) -1.119 0.530 4.454 0.035 0.327 0.115 ～0.923受累關(guān)節(jié)(其他足部關(guān)節(jié)或膝)-1.222 0.788 2.406 0.121 0.295 0.063 ～1.380

表5 依托考昔治療第2 天療效的影響因素(±s)

表5 依托考昔治療第2 天療效的影響因素(±s)

變量名 B S.E Wald P OR 95%CI病程0.154 0.038 16.273 0.000 1.166 1.082 ～1.257發(fā)作頻率2.292 0.839 7.466 0.006 9.897 1.912 ～51.234

3. 不良反應(yīng)分析:94 例患者中，有4 例出現(xiàn)頭暈，3 例出現(xiàn)胃部不適，需配合制酸藥治療，1 例出現(xiàn)口干，1 例出現(xiàn)面部紅腫，未見其他不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時(shí)病情發(fā)展迅猛，疼痛劇烈，局部紅腫及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限明顯，嚴(yán)重影響患者生活。對(duì)于40歲以上的男性來說，痛風(fēng)是最常見的關(guān)節(jié)炎性疾?。?］。最新的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于男性和女性導(dǎo)致急性痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)因素可能不同，本研究對(duì)象均為男性，因此未能探討性別對(duì)急性痛風(fēng)發(fā)作的影響［5］。

表6 依托考昔治療第3 天療效的影響因素(±s)

表6 依托考昔治療第3 天療效的影響因素(±s)

變量名 B S.E Wald P OR 95%CI病程1.813 0.530 11.694 0.001 6.128 2.168 ～17.321高密度脂蛋白膽固醇 -2.775 0.949 8.436 0.004 0.064 0.010 ～0.408尿酸 1.115 0.482 5.344 0.021 3.051 1.185 ～7.855發(fā)作頻率2.547 0.880 8.382 0.004 12.770 2.277 ～71.618

約56% ～78%的痛風(fēng)患者初次發(fā)作在第1 跖趾關(guān)節(jié)，并且發(fā)作在第1 跖趾關(guān)節(jié)的患者有90%在病程中仍然受累同樣關(guān)節(jié)［6］。本研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作在第1 跖趾關(guān)節(jié)的預(yù)后更好，具體原因尚不清楚。

積極快速緩解疼痛、改善功能是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵。本研究顯示，依托考昔120mg 1 次/天治療4 天可顯著改善疼痛癥狀。依托考昔為高選擇性COX-2 抑制劑，通過抑制COX，減少前列腺素和血栓素生成而發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，具有起效快、鎮(zhèn)痛強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)、胃腸道反應(yīng)輕等優(yōu)點(diǎn)［7］。既往兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，依托考昔120mg 1 次/天可快速有效緩解疼痛，與治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的金標(biāo)準(zhǔn)藥物吲哚美辛50mg 3 次/天相比同樣有效，且依托考昔耐受性更好，藥物相關(guān)不良事件發(fā)生率較吲哚美辛更低［2，8］。2012 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)痛風(fēng)治療指南(以下簡(jiǎn)稱指南)推薦依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎為A 級(jí)證據(jù)并且建議使用全劑量［9］。2013年針對(duì)中國(guó)急性痛風(fēng)的人群研究顯示，依托考昔對(duì)于中國(guó)人急性痛風(fēng)發(fā)作同樣是安全有效的［3］。

盡管疼痛是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要癥狀，但是有效的治療必須以同時(shí)緩解疼痛和炎性反應(yīng)為目標(biāo)，非甾體類抗炎藥物作用機(jī)制為抑制環(huán)氧化酶，阻斷花生四烯酸形成前列腺素，從而發(fā)揮抗炎作用，目前已成為痛風(fēng)急性發(fā)作的首選用藥［10］。吲哚美辛是經(jīng)典藥物，并常作為其他藥物療效研究的對(duì)照，但是明確的消化道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)使其應(yīng)用日趨減少。COX-2 抑制劑呈現(xiàn)出和非選擇性NSAID 藥物類似的抗炎和鎮(zhèn)痛效果，并且有更好的GI 耐受性［11］。研究表明環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase -2，COX-2)在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作時(shí)起重要作用，COX-2 的上調(diào)參與了炎性反應(yīng)過程，導(dǎo)致細(xì)胞聚集，血管滲出，以及周圍神經(jīng)刺激，選擇性的COX-2 抑制劑，可以控制炎癥處的前列腺素生成［12］。在本研究中，選擇性的COX -2 抑制劑依托考昔120mg，每日1次，能很好緩解關(guān)節(jié)疼痛、并有效減輕關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)皮膚發(fā)紅等炎性癥狀，與先前的研究結(jié)果一致［13］。

鑒于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有自限性的特點(diǎn)，本研究重點(diǎn)觀察發(fā)作前3 天的療效，以減少痛風(fēng)自發(fā)改善的影響。在本研究中，將發(fā)作時(shí)間設(shè)定為等級(jí)變量(＜24h、＜48h、＜72h)，結(jié)果顯示發(fā)作時(shí)間越短，療效越好。指南［9］建議，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎應(yīng)該使用藥物治療，而且最好在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的24h 內(nèi)啟動(dòng)治療，早期治療的預(yù)后更好。并且建議對(duì)患者的教育，不僅僅包括指導(dǎo)飲食或防范痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)因素，同樣應(yīng)該教育患者在剛出現(xiàn)急性發(fā)作的癥狀和體征時(shí)就開始盡早治療，并不需要每次發(fā)作時(shí)都咨詢醫(yī)生［9］。

在本研究中，沒有發(fā)現(xiàn)年齡影響依托考昔的治療效果，這與先前的研究結(jié)果一致，依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用在年輕人和老年人中沒有區(qū)別［2］。本研究顯示基線尿酸水平低的患者治療效果好，有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有效降尿酸治療后，急性痛風(fēng)的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)降低［14］。指南建議持續(xù)有效地使用藥物降尿酸治療而不間斷，包括在痛風(fēng)急性發(fā)作期［9］。然而在降尿酸治療的早期，由于血尿酸下降過快，促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎性反應(yīng)或關(guān)節(jié)炎遷移，導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作增加，這可能影響患者使用降尿酸治療的依從性，2014 年最新的研究證實(shí)，采用逐步滴定的降尿酸方案可能更加有效和安全［15，16］。

本研究發(fā)現(xiàn)BMI 水平越高，依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效越差，這與之前一項(xiàng)針對(duì)男性的大型前瞻性隊(duì)列研究的結(jié)果是一致的，高BMI 以及體重增加都是男性痛風(fēng)發(fā)作的強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)因素，而減重具有保護(hù)作用。而最近中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，女性肥胖或男性高甘油三酯血癥均可能會(huì)增加痛風(fēng)的發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)［17，18］。本研究分析治療第3 天療效的影響因素，發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇水平越低，療效越差，一定程度上說明脂代謝異?？赡苡绊懥送达L(fēng)的治療效果。

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