李博慧 王勤勇 王澤林

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是一種以腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等癥狀為主要臨床表現(xiàn)的慢性炎癥疾?。?～3］。當出現(xiàn)CP 時，胰腺會呈現(xiàn)出彌漫性炎癥狀病理改變，嚴重者胰腺會纖維化病變，胰腺功能也會減退［4～6］。有研究表明，胰腺炎晚期患者常伴發(fā)糖尿病，這與胰腺功能退化有著密切的關系，其機制可能是由于胰腺發(fā)生炎癥，破壞了胰島細胞的正常功能，胰島分泌胰島素的能力降低，血糖的正常調節(jié)功能紊亂［7］。為了降低胰腺炎患者并發(fā)糖尿病的風險，盡可能及早預防和治療，尋找胰腺炎患者發(fā)生糖尿病可能的危險因素就顯得至關重要。本研究通過回顧性分析CP 患者的臨床資料，統(tǒng)計CP 患者出現(xiàn)糖尿病的累積發(fā)生率，分析CP 患者伴發(fā)糖尿病的危險因素，為臨床預防CP 患者伴發(fā)糖尿病提供依據(jù)。

資料與方法

1.研究對象:選取2003 年4 月～2013 年1 月期間在筆者醫(yī)院進行診療的CP 患者病歷資料共436 例作為研究對象。所有患者均滿足CP 的診斷標準［8］:①典型上腹部疼痛或用其他疾病不能解釋的上腹疼痛、血清胰酶或糞便彈力蛋白酶水平升高，有消化不良的癥狀并可能伴有體重減輕、服用消化酶可以改善或伴有消化不良的糖尿病患者;②組織病理學檢查顯示CP 特征性改變;③影像學檢查顯示CP 特征性形態(tài)改變(如胰尾出現(xiàn)假性囊腫，圖1);④胰腺外分泌試驗陽性。CP 患者中乙醇攝入量＞80g/d(男性)或60g/d(女性)且該情況持續(xù)超過2年者為酒精性CP。以影像學手段檢測出膽囊膽管有結石者為膽源性CP。排除標準:①至隨訪開始時已死亡、患有胰腺癌或其他部位癌癥者;②首發(fā)腹痛時已有糖尿病病史者。

圖1 慢性胰腺炎患者的CT 檢查

2.糖尿病診斷標準及分組:①空腹血糖＞7. 0mmol/L(126g/L);②餐后2h 或隨機檢測血糖＞11.1mmol/L (200g/L)。腹痛首發(fā)后確診的糖尿病認為由CP 引起，當口服藥物和適當飲食無效，平均血糖大于上述數(shù)值時定義為“胰島素需要性(insulin requirement)糖尿病。分組:將接受首次內(nèi)鏡或手術(包括胰腺頭部切除、胰腺尾部或胰體尾部切除以及膽管、消化道等的引流術)為時間點，接受治療前患有糖尿病者定義為治療前糖尿病組，接受治療后新患糖尿病者定為新發(fā)糖尿病組，整個治療過程未患有糖尿病者定為單純CP 組。本研究中所有患糖尿病者均為2 型糖尿病。

3.糖尿病患者胰島功能檢查:對患有糖尿病者進行胰島功能檢測。在試驗前1 天晚餐后禁食，試驗日上午停用一切藥物。清晨空腹取靜脈血，口服100g 精白面粉制成的饅頭(約相當于75g 葡萄糖)，并分別于餐后0.5、1、2、3h 各抽取靜脈血3ml，采用葡萄糖氧化酶法測血糖，化學發(fā)光法測定胰島素和C 肽(試劑盒由美國德普公司提供)。通過改良的Homa公式和血糖、C 肽曲線下面積公式計算:胰島素抵抗指數(shù)［HOMA-IR(CP)］=1.5 +空腹血糖×空腹C 肽/2800［9］;胰島功能指數(shù)［HOMA-islet(CP)］=0.27 ×空腹C 肽/空腹血糖-3.5);葡萄糖曲線下面積(SG)=(G0min+G180min)/2 +G30min+G60min+G120min;C 肽曲線下面積(SCP)= (CP0min+ CP180min)/2 + CP30min+ CP60min+ CP120min，式中G0min- G180min，CP0min-CP180min分別是饅頭餐試驗各時間點的血糖和C 肽值。

4.隨訪:患者首次確診出現(xiàn)糖尿病作為隨訪終點，如未出現(xiàn)糖尿病則以最后一次隨訪日作為隨訪終點。將出現(xiàn)首次腹痛到研究終止的時間定義為腹痛首發(fā)后時間，將診斷出患有CP 到研究終止的時間定為隨訪時間。記錄患者糖尿病的確診時間及治療情況，日常飲食、腹痛相關癥狀等基本信息。

5.相關因素分析:對患者的性別、吸煙狀況、CP 首發(fā)年齡、病史情況、乙醇攝入情況、手術方式、出院后情況等因素進行分析，尋找CP 伴發(fā)糖尿病的危險因素。

6.統(tǒng)計學方法:采用SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，數(shù)據(jù)采取Wilcoxon 秩和檢驗;構成比采用卡方檢驗進行分析，等級資料用非參數(shù)檢驗進行分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。通過壽命表法計算累計糖尿病發(fā)生率;建立COX 比例風險模型，進行單因素分析后納入P ＜0.20 的因素，以P=0.05 為選入變量P 值，以P ＞0.05 為剔除P 值，逐步回歸分析發(fā)生糖尿病的危險因素。

結 果

1.一般資料:436 例CP 患者中失訪48 例，其余388 例中，患癌癥或死亡者36 例，有糖尿病史者10例，剔除后，共有342 例患者納入研究。其中男性患者230 例，女性患者112 例;患者首次住院平均年齡為41.8 ±17.2 歲，胰腺炎首發(fā)平均年齡為37.9 ±16.7 歲;患者平均病史45.6 ±38.7 個月，平均隨訪時間為43.2 ±39.7 個月;酒精性CP 患者62 例，膽源性CP 患者70 例，7 例肝硬化患者。

2.糖尿病患者胰島功能檢查:治療前糖尿病組與新患糖尿病組相比，HOMA -IR、HOMA -islet(CP)、SG、SCP 等指標無明顯變化，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 糖尿病患者胰島功能檢查(±s)

表1 糖尿病患者胰島功能檢查(±s)

組別 HOMA-IR HOMA-islet(CP)SG SCP治療前患糖尿病組 2.51 ±0.55 25.61 ±16.03 51.01 ±11.97 8.54 ±5.23新患糖尿病組 2.48 ±0.57 25.31 ±16.25 50.89 ±11.93 8.26 ±5.11 t 0.195 0.068 0.036 0.196 P 0.856 0.946 0.971 0.845

3.糖尿病發(fā)生率:342 例患者中，伴糖尿病發(fā)生者55 例(16.1%，55/342)，其中胰島素需要性糖尿病者20 例(36.4%，20/55)。治療前確診患有糖尿病者33 例(9.6%，33/342)，治療后新患糖尿病者22例(6. 4%，22/342)，其中酒精性CP 患者4 例(1.3%，4/309)，膽源性CP 患者8 例(2.6%，8/309，含酒精性1 例)。14 例(25.5%，14/55)新患糖尿病發(fā)病時間在首發(fā)腹痛后1 年內(nèi)，其中有4 例(28.6%，4/14)為胰島素需要性糖尿病。在發(fā)生首次腹痛后1、3、5、10 年內(nèi)糖尿病的累計發(fā)生率為4.7%、6.3%、8.9%、19. 8%，199 例胰管結石或胰腺發(fā)生鈣化者中，35 例(17.6%)發(fā)生了糖尿病。

治療前糖尿病組與新發(fā)糖尿病組中吸煙者及飲酒者數(shù)量均明顯高于單純CP 組;治療前糖尿病組平均年齡較大，且患胰腺炎病史較長，但腹痛程度較輕，多伴有腹瀉和胰腺鈣化;新患糖尿病組中男性患者較多，采用胰腺尾部或胰體尾部切除手術治療者居多，并常伴體質量下降。詳見表2。

4.COX 風險比例模型分析:單純CP 組和治療前糖尿病組比較:經(jīng)單因素分析后，病史、伴假性囊腫等因素(P ＞0.20)不納入逐步回歸分析模型，余下因素進行逐步回歸分析。結果顯示，吸煙量＞200 年支、輕度腹痛、體重減輕、胰腺鈣化等為CP 患者發(fā)生糖尿病的危險因素。

表2 患者一般情況分析(n=342)

單純CP 組和新患糖尿病組比較:經(jīng)單因素分析后，將P ＜0.20 的因素納入逐步回歸分析模型，結果顯示:吸煙量＞200 年支、持續(xù)或新發(fā)體重減輕以及胰腺尾部或胰體尾部切除等是CP 新發(fā)糖尿病的危險因素，詳見表3。

討 論

CP 會影響胰腺的功能，可能會導致糖尿病的發(fā)生，尋找導致CP 患者發(fā)生糖尿病的危險因素至關重要［10，11］。本研究分析了可能導致CP 患者發(fā)生糖尿病的影響因素，現(xiàn)對結果分析如下。

表3 多因素COX 風險比例模型分析

本研究中342 例CP 患者糖尿病發(fā)生率為15.2%。治療后新患糖尿病者占5.6%，首次腹痛后10 年內(nèi)糖尿病的累計發(fā)生率為19.8%，均低于國外其他研究，這可能與患者病史、生活習慣、治療手段存在差異有關。此外，隨訪時間較短也可能造成結果差異［12］。本研究通過多因素COX 比例風險模型分析得知，對于治療前發(fā)生糖尿病的患者，吸煙量＞200年支、輕度腹痛、伴體重減輕、伴胰腺鈣化是糖尿病發(fā)生的危險因素。這可能是由于吸煙會產(chǎn)生雌激素抵抗作用，繼而會引起向心性肥胖，產(chǎn)生胰島素抵抗，增大患糖尿病的風險，而體重減輕是危險因素則可能是由于本研究治療前糖尿病組病史較長，多為晚期體重已大幅下降的患者，表現(xiàn)為輕微腹痛，胰腺鈣化，胰腺分泌功能嚴重受損［13］。

對于新患糖尿病的CP 患者，除去吸煙、持續(xù)或新發(fā)體重減輕等因素外，胰腺尾部或胰體尾部切除也是糖尿病發(fā)生的危險因素。這可能是由于進行了胰腺尾部或胰體尾部切除的患者，相比胰頭切除的患者所造成的胃排空延遲較少，餐后高血糖發(fā)生的情形較多［14，15］。在本研究中，飲酒因素并不是CP 患者發(fā)生糖尿病的危險因素，關于飲酒是否會增大胰腺炎患者發(fā)生糖尿病的概率，國內(nèi)外有不同的研究結果，有研究表明無飲酒史患者與大量飲酒的患者患糖尿病的風險相比適度飲酒患者的更大［16～19］。關于飲酒因素對胰腺炎患者發(fā)生糖尿病的影響還有待于進一步研究。此外，本研究中，性別因素不是糖尿病發(fā)生的危險因素，伴膽管狹窄、伴假性囊腫也與糖尿病無相關性。這與國外的研究［19，20］結果類似。

綜上所述，本研究CP 患者糖尿病的發(fā)生率較低，可能的危險因素包括吸煙量＞200 年支、輕度腹痛、伴體重減輕、伴胰腺鈣化、胰腺尾部或胰體尾部切除，臨床上針對有以上特征的CP 患者，應密切關注，預防糖尿病的發(fā)生。

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