葉啟寶 何媛媛 呂齊歡 陳 麗 馬維青

隨著人們生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，2013 年全球糖尿病患病率約8.3%，我國20 歲以上的成年人2010 年年齡標(biāo)化的糖尿病發(fā)生率為11.6%［1，2］；而在2 型糖尿病( T2DM) 人群中脂肪肝的伴隨率高達(dá)60% ～80%［3］。研究結(jié)果顯示，NAFLD 患者伴有肥胖、糖代謝、脂代謝紊亂和血壓增高等特征，與T2DM、代謝綜合征( MS) 以及心腦血管疾病密切相關(guān)。因此，臨床上日益重視2 型糖尿病合并NAFLD的早期診斷，有效控制血糖，減輕體重，改善胰島素抵抗( IR) ，有利于減緩NAFLD 的進(jìn)展。對(duì)于糖尿病患者在選擇治療伴隨疾病的藥物時(shí)，需要考慮肝臟的安全性。利拉魯肽是人胰高糖素樣肽-1( GLP -1) 類似物，是一種有效的新型抗糖尿病藥物，不僅能有效控制血糖，保護(hù)胰島β 細(xì)胞，改善胰島素抵抗，調(diào)脂、降壓，還能顯著減輕患者體重，且無肝臟毒不良反應(yīng)，已經(jīng)成為2 型糖尿病治療藥物研究的新熱點(diǎn)。本研究分析2 型糖尿病合并NAFLD 患者應(yīng)用利拉魯肽治療的療效性及安全性，現(xiàn)總結(jié)如下。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取筆者醫(yī)院2014 年1 ～8 月收治的30 例在筆者科室住院的初診或血糖控制不佳2 型糖尿病合并NAFLD 患者；入組標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡≥22 歲； ②糖尿病診斷符合1999 年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖化血紅蛋白( HbA1c) ＞7%；③NAFLD 的診斷符合《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版) 》的標(biāo)準(zhǔn)［4］； ④BMI ＞25kg/m2； ⑤無嚴(yán)重肝功能損害，谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) ＜正常值上限2 倍；⑥排除糖尿病的急性并發(fā)癥以及感染、病毒性肝炎、飲酒史、嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等并發(fā)癥，并除外妊娠期糖尿病。其中，男性23 例，女性7 例，患者年齡23 ～64 歲，平均年齡44.6 ±9.6 歲；其中8 例為初診患者，其余22 例均已在用胰島素或口服降糖藥物控制血糖，所有入選病例均完成12 周的觀察。

2.研究方法：所有患者入組時(shí)均為同一名護(hù)士測量身高、體重、血壓，并計(jì)算體重指數(shù)( BMI =體重/身高2) ； 測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 、谷草轉(zhuǎn)氨酶( AST) 、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶( GGT) 、血尿酸( SUA) 、總膽固醇( TC) 、甘油三酯( TG) 、低密度脂蛋白膽固醇( LDL-C) 、空腹血糖( FPG) 及餐后2h 血糖( 2hPG) 、糖化血紅蛋白( HbA1c) 及尿微量白蛋白排泄率( UAER) ；測定空腹C 肽( FC-P) 、空腹胰島素( FINS) ，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)( HOMA-IR =FPG×FINS/22.5) ，所有患者均接受健康教育，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。初診患者直接予以利拉魯肽治療，其余患者停用所有降糖藥物( 二甲雙胍除外) ，加用利拉魯肽治療。利拉魯肽起始劑量為0.6mg，晚上睡前皮下注射，1 周后增至1.2mg/d，或根據(jù)血糖情況調(diào)整至1.8mg/d，出院后患者每天自我監(jiān)測空腹及餐后指尖血糖，其中4 例肝功能異?；颊呙績芍軓?fù)查肝功能。第1 個(gè)月每周門診隨訪1 次，第2 個(gè)月起每兩周門診隨訪1 次，并記錄低血糖情況以及不良反應(yīng)。治療12 周后復(fù)查入組時(shí)所有指標(biāo)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療前后血糖、HbA1c、C 肽、胰島素、胰島素抵抗指數(shù)的變化： 治療后的FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR 均有明顯下降( P ＜0.01) ； 而FC -P、FINS水平高于治療前，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05，表1) 。

表1 治療前后血糖、FC-P、FINS、HOMA-IR 的比較(±s)

表1 治療前后血糖、FC-P、FINS、HOMA-IR 的比較(±s)

與治療前比較，* P ＜0.01

時(shí)間 FPG( mmol/L) 2hPG( mmol/L) HbA1c ( %) FC-P ( nmol/L) FINS( μIU/ml)HOMA-IR治療前 11.1 ±1.4 15.5 ±2.0 10.1 ±1.2 0.6 ±0.3 12.7 ±6.8 6.2 ±3.0治療后 6.8 ±0.7* 10.1 ±1.3* 7.6 ±0.8* 0.7 ±0.2 13.7 ±5.2 4.1 ±1.7*

2.治療前后體重、BMI、血壓以及相關(guān)代謝指標(biāo)的變化：利拉魯肽治療后患者的體重、BMI、收縮壓( SBP) 、ALT、GGT、TG、TC、LDL-C 均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.01) ； SUA、AST 也較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ； UAER 較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05，表2) 。

表2 治療前后其他指標(biāo)的比較(±s)

表2 治療前后其他指標(biāo)的比較(±s)

與治療前比較* P ＜0.05，#P ＜0.01

時(shí)間 體重( kg) BMI( kg/m2) SBP( mmHg) SUA( μmol/L) UAER( μg/min)治療前 82.2 ±5.8 28.5 ±2.5 134.9 ±9.8 320.8 ±68.9 19.8±9.5治療后 78.4 ±5.0# 27.2 ±2.1# 124.8 ±8.4# 305.2 ±44.7* 18.7 ±7.1時(shí)間 ALT( IU/L) AST( IU/L) GGT( IU/L) TG ( mmol/L) TC ( mmol/L) LDL-C( mmol/L)治療前 37.8 ±11.4 26.6 ±6.4 39.5 ±13 3.4 ±1.7 5.5 ±1.4 2.9 ±0.7治療后 27.7 ±5.3# 23.8 ±4.2* 28.3 ±7.9# 2.5 ±0.9# 4.8 ±0.7# 2.0 ±0.6#

3.不良反應(yīng)：所有患者在治療過程中均未出現(xiàn)低血糖。不良反應(yīng)以胃腸道為主，表現(xiàn)為惡心、腹瀉和消化不良，共14 例，約占47%，但持續(xù)3 ～7 天后可緩解。有1 例發(fā)生上呼吸道感染，予以對(duì)癥治療后緩解。

討 論

非酒精性脂肪性肝病是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。目前T2DM 合并NAFLD 發(fā)生率呈逐年增長的趨勢。研究證明T2DM 合并NAFLD患者與血脂代謝紊亂、胰島素抵抗( IR) 及肥胖等有關(guān)，IR 可 能 是NAFLD 發(fā) 生、發(fā) 展 的 基 礎(chǔ)［5］。而NAFLD 也惡化了T2DM 患者的血糖控制，促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展［6］。T2DM 和NAFLD 之間形成惡性循環(huán)，造成糖代謝紊亂和肝病加劇的結(jié)局。

傳統(tǒng)的降糖方案是胰島素和口服降糖藥，但胰島素降糖的不利是體重增加，從而導(dǎo)致胰島素抵抗加重，而口服降糖藥則可能導(dǎo)致潛在的肝酶異常，兩者都有低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽是一種人GLP -1 類似物，GLP-1 主要是在糖類的作用下釋放入血的，能促進(jìn)胰島β 細(xì)胞增殖分化，刺激胰島素的合成與分泌，抑制胰高血糖素的分泌，同時(shí)抑制食欲、延緩胃排空、減輕體重等。傅曉瑩等［7］研究顯示單用利拉魯肽或聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病12 周后，無論是FPG、2hPG 還是HbA1c 均明顯下降( P ＜0.05) 。本研究同樣也顯示應(yīng)用利拉魯肽治療T2DM 合并NAFLD 患者后的FPG、2hPG、HbA1c、HOMA -IR 均較治療前有明顯下降。

眾多臨床研究都證實(shí)了利拉魯肽能減輕T2DM患者的體重［8］。國內(nèi)基礎(chǔ)研究也顯示，建立高脂飲食誘發(fā)大鼠NAFLD 模型，GLP -1 治療4 周體重下降平均可達(dá)10.88%［9］。而美國《非酒精性脂肪性肝病診斷和處理實(shí)踐指南》中提出體重下降3% ～5%以上就可減輕肝脂肪變。本研究觀察到利拉魯肽能有效減輕體重平均為3.8kg( 達(dá)4.6%) 。

薈萃分析顯示，利拉魯肽治療26 周，可降低收縮壓，降低LDL -C、游離脂肪酸、TG 水平。利拉魯肽的降壓作用獨(dú)立于同期服用的降壓藥物［10］。GLP -1 是一種葡萄糖依賴性腸促胰素，可通過增加脂肪酸氧化，改善肝臟的脂肪病變及氧應(yīng)激，對(duì)非酒精性脂肪肝起到明顯的改善作用［11］。GLP -1 調(diào)脂的機(jī)制可能是通過增加肝臟ApoE 蛋白的表達(dá)或上調(diào)脂聯(lián)素水平，顯著降低TG、TC 水平，減少LDL - C 的合成［12］。本研究同樣也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能顯著降低SBP、TG、TC、LDL -C，從而改善T2DM 合并NAFLD患者的脂代謝紊亂。有研究顯示，合并NAFLD 的T2DM 患者SUA 和UAER 明顯高于無NAFLD 患者，是T2DM 合并NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［13，14］。本研究結(jié)果提示利拉魯肽能降低SUA 和UAER，從而降低T2DM 患者發(fā)生NAFLD 的風(fēng)險(xiǎn)。本研究還表明利拉魯肽能降低T2DM 合并NAFLD 患者的ALT、AST、GGT，這與之前的研究是一致的［7］。由于利拉魯肽是葡萄糖濃度依賴的方式降低血糖，血糖較高時(shí)GLP-1 發(fā)揮降糖作用，而血糖正常時(shí)，則不再進(jìn)一步降糖，即患者血糖越高時(shí)降糖效果越理想，低血糖發(fā)生率低。本研究中使用利拉魯肽降糖后無低血糖發(fā)生。通常利拉魯肽常見的不良反應(yīng)是以胃腸道為主，表現(xiàn)為惡心、腹瀉和消化不良，大多數(shù)患者為一過性，可自行緩解［15］。本研究對(duì)象胃腸道癥狀均能在數(shù)天后緩解。由此可見，使用利拉魯肽降糖具有良好的安全性。

綜上所述，利拉魯肽不但可以安全有效地降低血糖，還同時(shí)降低血壓、減輕體重、改善胰島素抵抗，尤其適合2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者，降低肝酶、血脂，減輕肝臟的脂肪負(fù)荷。

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