聶 田 李保華 唐 波 梅愛(ài)東 楊 卉 黃盼盼 蔣敏海

腦卒中的高發(fā)生率、高病死率、高致殘率和高復(fù)發(fā)率對(duì)國(guó)民健康構(gòu)成極大威脅，中國(guó)的腦卒中亞型中近70%為缺血性腦卒中［1］。目前重組組織型纖溶酶原激活物( rt-PA) 靜脈溶栓是治療腦梗死唯一有效的措施，時(shí)間窗的局限性限制了rt -PA 在臨床的廣泛應(yīng)用，即便是接受了溶栓治療，也僅有40% ～50%的患者明顯獲益，同時(shí)1.7% ～6.4%的患者出現(xiàn)癥狀性顱內(nèi)出血( sICH) 等嚴(yán)重不良預(yù)后［2］。如何完善缺血性腦卒中的預(yù)防及治療方案，依舊是全世界神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生需要研究并解決的難題。

腦卒中前他汀類藥物使用對(duì)缺血性腦卒中靜脈溶栓療效及安全性的影響存在較大爭(zhēng)議，目前國(guó)外已有8個(gè)臨床中心發(fā)表了相關(guān)報(bào)道，我國(guó)尚缺乏相關(guān)的臨床報(bào)道［3～10］。本研究針對(duì)發(fā)病前他汀類藥物使用對(duì)腦卒中靜脈溶栓是否有效及安全進(jìn)行回顧性分析，同時(shí)對(duì)國(guó)外文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，進(jìn)一步探討他汀類藥物與缺血性腦卒中的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：選取2010 年1 月～2014 年6 月杭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的腦梗死靜脈溶栓患者187 例： 腦卒中前服用他汀類藥物53 例，未服用他汀類藥物134 例。根據(jù)ECASS Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)，入組患者年齡18 ～80 歲，腦卒中3.0 ～4.5h 內(nèi)使用rt-PA 0.9mg/kg( 最大劑量為90mg) 靜脈溶栓。既往服用他汀類藥物的患者服藥時(shí)間＞1 個(gè)月，未服用他汀類藥物的患者于腦卒中后24 ～72h 啟用阿托伐他汀20mg 睡前口服，所有患者腦卒中后維持上述他汀類藥物服用至少3 個(gè)月。其余治療措施根據(jù)《2010 年中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》，溶栓24h影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腦出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征無(wú)加重，加用阿司匹林100mg 口服抗血小板聚集［11］。溶栓前、溶栓后24h 行頭顱CT 或MRI 檢查，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征加重，隨時(shí)復(fù)查頭顱CT。入組患者的臨床資料見(jiàn)表1，患者平均年齡69.7 ±9.1歲，101 例男性患者。腦卒中前他汀類藥物服用組的血脂異常、既往腦卒中/TIA 史、吸煙史、腦卒中前口服抗栓藥物比例高于未服用他汀類藥物組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。

表1 患者的基本特征

2.結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1) 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：短期有效：①腦卒中時(shí)、1 周美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表( NIHSS) 評(píng)分差值，≥4 分短期有效，≥8 分短期顯著有效［12］；②遠(yuǎn)期有效：3 個(gè)月改良Rankin 量表( mRS) 評(píng)分，≤2 分長(zhǎng)期預(yù)后良好，部分患者不能完成發(fā)病前所有活動(dòng)，但不需幫助能完成日常事務(wù)，≤1 分長(zhǎng)期預(yù)后顯著，所有患者能獨(dú)立完成日常工作和生活［13］。(2) 安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①溶栓1 周內(nèi)行頭顱影像學(xué)檢查，觀察有無(wú)ICH；②根據(jù)SITS-MOST 標(biāo)準(zhǔn)，治療后影像學(xué)顯示的局部或遠(yuǎn)隔部位的PH2 型腦出血，統(tǒng)計(jì)sICH； ③統(tǒng)計(jì)3 個(gè)月全因死亡情況［14］。

3.薈萃分析納入文獻(xiàn)： 檢索至2014 年6 月Pubmed 和Embase 發(fā)表的關(guān)于發(fā)病前他汀類藥物使用與缺血性腦卒中靜脈溶栓關(guān)系的文獻(xiàn)，從857 篇文獻(xiàn)篩選出8 篇進(jìn)入最后的分析，其中7 個(gè)研究人群來(lái)自歐美國(guó)家，1 個(gè)研究人群來(lái)自亞洲國(guó)家［3～10］。共6699 例腦卒中溶栓患者，腦卒中前服用他汀類藥物1412 例，未服用他汀類藥物5287 例。報(bào)道短期預(yù)后、長(zhǎng)期預(yù)后顯著及ICH 的文獻(xiàn)較少，只對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后良好、sICH及死亡3 項(xiàng)主要預(yù)后指標(biāo)做薈萃分析。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)； 多因素分析采用Logistic 回歸分析。使用Review Manager 5.2.6 進(jìn)行薈萃分析。計(jì)算OR 及95% CI 分析預(yù)后情況，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.單因素預(yù)后評(píng)價(jià)：如表2 所示，69 例患者在溶栓后短期有效，107 例患者長(zhǎng)期預(yù)后良好。36 例患者影像學(xué)檢查出現(xiàn)ICH，12 例為sICH，3 個(gè)月的死亡人數(shù)為29 人。單因素分析中，相比未服用他汀類藥物組，腦卒中前服用他汀類藥物組在短期有效中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義( OR =2.04； 95% CI： 1. 06 ～3. 90； P =0.030)，但短期顯著有效( P =0.370) 、遠(yuǎn)期有效( P =0.910) 、ICH( P=0.740) 、sICH( P=0.690) 及死亡( P=0.730) 在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。

表2 單因素預(yù)后評(píng)價(jià)

2.他汀類藥物與溶栓療效影響因素分析：腦卒中前服用他汀類藥物的患者具有更多的血管事件危險(xiǎn)因素及抗栓藥物服用比例，可能影響療效評(píng)價(jià)結(jié)果，分別以短期有效、長(zhǎng)期預(yù)后良好為因變量，以上述指標(biāo)及可能影響最終結(jié)果的指標(biāo)為自變量，做多因素Logistic 分析，篩選影響療效的因素。如表3 所示，年齡是影響兩組間短期有效( OR =1.12，95% CI：1.01～1.25，P=0.040) 、長(zhǎng)期預(yù)后良好( OR =1.20，95%CI：1.04 ～1.38，P =0.010) 差別的因素。發(fā)病前他汀類藥物使用( 短期有效OR=1.41，95% CI：0.54 ～3.66，P =0.480； 長(zhǎng)期預(yù)后良好OR =1.23，95% CI：0.61 ～2.47，P =0.560) 在兩組間療效的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。

表3 影響療效的多因素Logistic 分析

3.他汀類藥物與溶栓安全性影響因素分析：在分析可能影響安全性的危險(xiǎn)因素時(shí)，分別以ICH、sICH、死亡為因變量，以上述指標(biāo)及可能影響最終結(jié)果的指標(biāo)為自變量，做多因素Logistic 分析，篩選影響不良預(yù)后的因素。如表4 所示，年齡( OR=2.10，95% CI：1.02 ～4.34，P =0.040) 、基線NIHSS 評(píng)分( OR =1.42，95% CI：1.03 ～1.95，P=0.030) 是影響兩組ICH 差異的因素。表4 中所列舉的自變量因素均不影響兩組間sICH、死亡之間的差異。腦卒中前他汀類藥物使用與ICH( OR =1.76，95% CI：0.25 ～12.40，P =0.570) 、sICH( OR=1.34；95% CI：0.32 ～5.65，P =0.690) 、死亡( OR=1.23，95% CI：0.91 ～2.88，P=0.100) 均不相關(guān)。

表4 影響安全性的多因素Logistic 分析

4. 薈萃分析： ( 1) 長(zhǎng)期預(yù)后良好：6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了3 個(gè)月mRS≤2 分的數(shù)據(jù)，兩組間在長(zhǎng)期預(yù)后良好這項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)中，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( OR =1. 01，95% CI： 0. 88 ～1. 15，P =0. 900，圖1)［3～8］。( 2)sICH：6 篇文獻(xiàn)報(bào)道了sICH 的數(shù)據(jù)，兩組間在sICH這項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( OR =1.49，95%CI：1.16 ～1.90，P =0.001，圖2)［5～10］。( 3) 死亡：5篇文獻(xiàn)報(bào)道了3 個(gè)月死亡的數(shù)據(jù)，所有結(jié)果均提示腦卒中前他汀類藥物使用聯(lián)合靜脈溶栓與3 個(gè)月死亡無(wú)關(guān)。薈萃分析的結(jié)果支持這一結(jié)論( OR =1.19，95% CI：0.89 ～1.59，P=0.240) ，詳見(jiàn)圖3［3，5，6，9，10］。

圖1 3 個(gè)月mRS≤2 分的薈萃分析結(jié)果

圖2 sICH 的薈萃分析結(jié)果

圖3 3 個(gè)月死亡情況的薈萃分析結(jié)果

討 論

他汀類藥物類藥物即HMG - CoA 還原酶抑制劑，通過(guò)阻斷甲羥戊酸通路，抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成，目前是降低低密度脂蛋白膽固醇、預(yù)防腦卒中的重要藥物之一。許多研究已報(bào)道他汀類藥物可以改善急性缺血性腦卒中無(wú)溶栓指征患者的預(yù)后［15，16］。最近發(fā)表的一篇薈萃分析表明，他汀類藥物在腦卒中急性期的治療與發(fā)病后30、90 天良好預(yù)后明顯相關(guān)，并減少30、90 天及1 年的全因病死率［17］。這些研究表明，缺血性腦卒中急性期使用他汀類藥物是安全有效的。他汀類藥物在靜脈溶栓患者中使用的療效及安全性研究很少。

本研究結(jié)果表明發(fā)病前口服他汀類藥物與腦卒中溶栓療效預(yù)后的各項(xiàng)指標(biāo)中，短期有效在單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但腦卒中前服用他汀類藥物的患者具有更多的血管事件危險(xiǎn)因素( 血脂異常、既往腦卒中/TIA 史、吸煙史) 及抗栓藥物服用比例，基線NIHSS 評(píng)分及溶栓后顱內(nèi)出血情況可能有所影響，統(tǒng)計(jì)時(shí)采用進(jìn)一步的多因素分析。多因素分析證實(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能由短期有效及短期無(wú)效這兩組患者的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義所致。薈萃分析結(jié)果與本研究多因素分析類似，進(jìn)一步證實(shí)發(fā)病前口服他汀類藥物與缺血性腦卒中溶栓患者的長(zhǎng)期預(yù)后不相關(guān)。盡管如此，動(dòng)物試驗(yàn)表明，給大鼠常規(guī)劑量的阿托伐他汀口服一段時(shí)間后，人工制作缺血性腦卒中模型，在腦卒中4h 后給予rt -PA 溶栓治療，療效遠(yuǎn)好于單純?nèi)芩ńM［18］。另有動(dòng)物試驗(yàn)表明，規(guī)律的阿托伐他汀服用能將大鼠急性腦卒中后有效溶栓時(shí)間窗延長(zhǎng)至6h［19］。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果還是給筆者提供了他汀類藥物與溶栓治療良好預(yù)后之間的希望，如何將他汀類藥物與靜脈溶栓更好地聯(lián)合應(yīng)用于臨床仍需有更大樣本的多中心臨床研究進(jìn)一步明確。

在安全性的單因素分析中，相比未服用他汀類藥物組，腦卒中前服用他汀類藥物與ICH、sICH、死亡均不相關(guān)。多因素分析提示，年齡和基線NIHSS 評(píng)分是ICH 的影響因素。發(fā)病前他汀類藥物使用與各項(xiàng)不良預(yù)后指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。薈萃分析中，腦卒中前他汀類藥物使用與sICH 相關(guān)，與死亡無(wú)關(guān)。腦卒中前使用他汀類藥物的患者基本是在溶栓后3h 內(nèi)出現(xiàn)sICH，而腦卒中后加用他汀類藥物的患者并非如此，提示他汀類藥物在腦卒中靜脈溶栓后可能通過(guò)非降膽固醇依賴的方式發(fā)生作用。有研究表明他汀類藥物能上調(diào)rt -PA 作用，并且可以抑制纖溶酶原啟動(dòng)物抑制劑1( PAI-1) 的活性，即使rt-PA在人體內(nèi)的半衰期只有4 ～5min，腦卒中前他汀類藥物的使用可能使之作用更長(zhǎng)久，由此可能與sICH 相關(guān)［20］。在sICH 方面，本研究與薈萃分析結(jié)果相違背，可能由于研究人群存在地域差異，也可能由于支持腦卒中前他汀類藥物使用與sICH 相關(guān)的Engelter等［7］的研究在薈萃分析中所占權(quán)重較大，并且各個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)sICH 采取的標(biāo)準(zhǔn)不一，相關(guān)的機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確。

綜上所述，筆者的研究及薈萃分析提示急性缺血性腦卒中溶栓患者中發(fā)病前他汀類藥物的使用與預(yù)后關(guān)系不大。對(duì)于靜脈溶栓的患者而言，他汀類藥物似乎無(wú)明顯不良反應(yīng)，當(dāng)然，還需有更大樣本的前瞻性研究來(lái)證實(shí)這一點(diǎn)。

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