陶志強(qiáng) 高國一 馮軍峰 毛 青 李劍偉 丁勝鴻

急性硬膜下血腫( acute subdural heamatoma，ASDH) 亞急性化過程中的體積，并不是日甚一日增大的［1～4］。除去遲發(fā)的ASDH 和止血、凝血功能障礙病例，幾乎一致的情況是ASDH 先吸收，體積縮小，然后在傷后第8、9 天體積開始增大，密度下降，中線移位加重，患者逐漸頭痛加重，并影響神志和肢體活動(dòng)功能［1～4］。所以，用慢性出血作為亞急性硬膜下血腫( subacute subdural heamatoma，sASDH) 原因的解釋一直以來為眾多研究者所質(zhì)疑［1～6］。本研究通過3 例典型病例和近年中文資料的Meta 分析，提出一種變態(tài)反應(yīng)機(jī)制假設(shè)。

資料與方法

1.資料來源：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫( CNKI) 、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBM) 搜索近15 年亞急性硬膜下血腫檢查治療的相關(guān)文獻(xiàn)。

2.選擇標(biāo)準(zhǔn)： 納入標(biāo)準(zhǔn)： 以sASDH 為研究對象的臨床文獻(xiàn)，個(gè)案報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：將sASDH 與慢性硬膜下血腫( chronic subdural heamatoma，CSDH) 混合研究的文章； sASDH 并發(fā)硬膜下積液為研究目的的文章； 第1 次影像學(xué)檢查即診斷為sASDH 的文章；把sASDH 作為并發(fā)癥研究的文章； 所列致傷原因等數(shù)據(jù)明顯有悖于一般規(guī)律的文章。一稿多投只取1篇，但分析中未見有這種情況。

3.統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)：從上述數(shù)據(jù)庫檢索出相關(guān)文獻(xiàn)后，通過閱讀全文，參照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終有7 篇文獻(xiàn)入選。

4.筆者醫(yī)院3 例典型病例：均為男性，患者平均年齡42.6歲。僅1 例有外傷史，均有明確的誘因。第1 例為典型的sASDH 產(chǎn)生及處理過程。第2 例為地塞米松( DXM) 治療sASDH 的過程。第3 例系sASDH 手術(shù)后引流不暢致復(fù)發(fā)，再次手術(shù)治療的過程。

病例1，患者鮑某，男性，51 歲。2014 年7 月12 日，抬重物后吹空調(diào)出現(xiàn)右額部頭痛，伴惡心、嘔吐。當(dāng)日未檢查治療，13 日無明顯不適，14 日再次吹電風(fēng)扇后出現(xiàn)頭痛。查頭顱CT 示右顳急性硬膜下薄層血腫，右側(cè)腦室體受壓，中線稍左移( 圖1A) 。2014 年7 月18 日( 第6 天) ，血腫大部分液化，但仍存在一小塊凝血塊，如圖1B 箭頭所示，血腫體積有縮小，中線移位略有減輕。2014 年7 月19 日( 第7 天) 頭痛緩解；2014 年7 月26 日( 第14 天) 頭痛再次加重，MRI 示血腫增大，中線結(jié)構(gòu)明顯移位( 圖1C) 。2014 年7 月27 日( 第15 天) 手術(shù)鉆孔外引流。7 ～30 日引流管拔除。總引流量為150ml。引流液蛋白質(zhì)1344mg/L，有核細(xì)胞95 個(gè)，中性粒細(xì)胞88%，淋巴細(xì)胞12%，紅細(xì)胞2900 個(gè)/毫升，糖3.39mmol/L，氯化物117.1mmol/L。術(shù)后CT 如圖1D，血腫清除干凈，中線移位好轉(zhuǎn)。

圖1 病例1 的sASDH 產(chǎn)生及處理過程

病例2，患者徐某，男性，20 歲。2013 年12 月22 日摔傷，左顳部著地，昏迷數(shù)分鐘。醒后頭痛、頭暈伴惡心、嘔吐。頭顱CT 未見異常。頭痛、嘔吐等癥狀緩解后于12 月24 日再現(xiàn)，再次查CT 示右額顳頂部急性硬膜下血腫，蛛網(wǎng)膜下腔出血，轉(zhuǎn)來筆者醫(yī)院。來院時(shí)頭痛尚能忍受，神志清醒，肢體活動(dòng)如常，行非手術(shù)治療。26 ～28 日一直有輕度的頭痛、頭脹、頭暈情況。2013 年12 月27 日( 第5 天) MRI 復(fù)查： 右側(cè)硬膜下T2WI 低信號占位( 圖2A) 。2013 年12 月31 日( 第9 天) 頭痛加重再次出現(xiàn)嘔吐癥狀，使用DXM 5mg 每天兩次，2014 年1月1 日頭痛消失。1 月2 日停用，1 月3 日第3 次出現(xiàn)頭痛、嘔吐。2014 年1 月4 日( 第13 天) 頭痛加劇，伴惡心、頻繁嘔吐，再次使用DXM 5mg，每天兩次，當(dāng)日CT 復(fù)查顯示右硬膜下均勻低密度血腫中有高密度血凝塊，如圖2B 箭頭所示。2014 年1 月6 日( 第15 天) MRI 示右側(cè)硬膜下T2WI 高信號占位。1 月7 日頭痛較前明顯好轉(zhuǎn)，無惡心嘔吐，停用DXM。2014 年1 月14 日( 第23 天) MRI 示sASDH 積明顯縮少。2014 年1 月21 日( 第30 天) sASDH 消失。

圖2 病例2 用DXM 治療sASDH 過程

病例3，患者何某，男性，57 歲。2014 年2 月9 日飲酒后頭左額顳部陣發(fā)性疼痛，伴嘔吐。嘔吐后頭痛減輕。2014 年2 月12 日頭痛再次加重伴嘔吐來就診。查頭顱CT 示左額顳頂部急性硬膜下血腫，如圖3A。入院時(shí)神志清醒，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑3mm，對光敏感。用甘露醇脫水治療，頭痛緩解。2 月18 日( 第9 天) 始頭痛加重，精神變差，食欲不振。2 月20日( 第11 天) 出現(xiàn)胡言亂語，而行開顱血腫清除術(shù)，顱骨回置，硬腦膜病理檢查發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有血腫外膜( 硬膜下新生膜) 如圖3B。2 月22 日( 第13 天) ，有發(fā)熱，精神疲軟，引流管引流不暢，術(shù)后3 天的引流總量僅30ml。頭顱CT 復(fù)查顯示術(shù)區(qū)硬膜下積液，下部有積血如圖3C 箭頭所示，中線移位仍較明顯。2月23 日( 第14 天) 患者精神疲軟，淡漠，言語乏力。CT 復(fù)查顯示左側(cè)額顳頂硬膜下積液體積較前增大，中線偏移進(jìn)一步加重，如圖3D。再次手術(shù)釋放液體清除血腫顱骨回置。發(fā)現(xiàn)硬腦膜下新生膜內(nèi)有出血點(diǎn)。新生膜病理檢查見有大量大毛細(xì)血管形成和淋巴細(xì)胞浸潤如圖3E。2 月24 日( 第15 天) 硬膜下腔引流管引出淡血性液110ml，皮下引流管引出血性液50ml。臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)。頭顱CT 復(fù)查：硬膜下積液明顯減少，中線移位恢復(fù)如圖3F。25 ～27 日，硬膜下引流管繼續(xù)引出液體僅10ml。

圖3 病例3 sASDH 術(shù)后引流不暢致癥狀復(fù)發(fā)

結(jié) 果

1.薈萃的臨床資料分析：患者93 例，其中男性77例，女性16 例。患者年齡19 ～80 歲，平均年齡49.9歲。其中車禍傷41 例，墜落傷及跌傷38 例，棍棒及物體擊傷6 例，不明原因8 例。外傷當(dāng)時(shí)有原發(fā)昏迷史23 例。術(shù)前癥狀：頭痛62 例，嘔吐32 例，神志模糊或昏迷19 例，語言障礙8 例，一側(cè)肢體癱瘓15 例，煩燥2 例，嗜睡3 例，癲癇2 例，尿失禁3 例。平均手術(shù)時(shí)間在傷后12.5 ～15.5 天，均數(shù)為14.1 天。鉆孔沖洗引流74 例，開顱手術(shù)18 例，非手術(shù)治療成功1 例。薈萃分析資料中有血腫厚度記載的24 例，其中原發(fā)傷時(shí)血腫厚度＜0.5cm14 例，＞0.5cm 8 例，尚未形成血腫2例。

2.筆者醫(yī)院病例分析：本組3 例急性硬膜下血腫亞急性化病例，都存在部分血腫凝塊延遲液化的現(xiàn)象。1 例使用地塞米松治療效果良好。1 例血腫清除術(shù)后引流不暢致病情復(fù)發(fā)，再次手術(shù)，引流通暢后治愈。

討 論

從外傷到ASDH 亞急性化形成sASDH 需手術(shù)治療的時(shí)間間隔，呈現(xiàn)明顯的規(guī)律性。薈萃的7 篇文章中有6 篇可查到手術(shù)時(shí)間，平均手術(shù)時(shí)間集中在傷后第12.5 ～15.5 天，均數(shù)為14.1 天。本研究資料3 例sASDH 患者的頭痛加重時(shí)間也發(fā)生在這一時(shí)間段。用小血管持續(xù)出血來解釋，時(shí)間上顯得太巧合［7］。多數(shù)研究者傾向于贊成Garnder 提出的滲透壓理論及Zollinger 補(bǔ)充的半透膜學(xué)說［2，4］。但此學(xué)說也不能解釋為什么“sASDH 手術(shù)病例都有100 ～300ml 的引流液”問題，因?yàn)榧热籹ASDH 術(shù)后液腔高滲環(huán)境已經(jīng)消除，蛛網(wǎng)膜下腦脊液就不會滲入血腫殘腔。當(dāng)然更不能解釋ASDH 選擇性亞急性化的問題。也有文獻(xiàn)資料報(bào)道，sASDH 的發(fā)病機(jī)制可能與慢性硬膜下血腫的形成機(jī)制類似：血液積聚于硬腦膜下腔，引起硬腦膜內(nèi)層炎性反應(yīng)形成包膜，新生包膜產(chǎn)生組織活化劑進(jìn)入血腫腔，使局部纖維蛋白溶解過多，纖維蛋白降解產(chǎn)物升高，后者的抗血凝作用使血腫腔內(nèi)失去凝血功能，導(dǎo)致包膜新生的毛細(xì)血管不斷出血及血漿滲出，從而使血腫腔再次擴(kuò)大［6］。本研究早期曾在7 例病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)5 例有大毛細(xì)血管，并見到3 例出血，也認(rèn)為sASDH 的包膜滲出或出血可能參與了其發(fā)病過程［1］。但極強(qiáng)的時(shí)間規(guī)律性和硬膜下占位的低密度表現(xiàn)，始終難以合理解釋。還有大量ASDH 液化吸收血腫不增大的情況更是無法用這一解釋來闡述［8，9］。

從血凝塊的延遲液化看sASDH 的體積增大。本研究的3 例病例有一個(gè)共同的特點(diǎn)，就是ASDH 液化吸收過程中，ASDH 的液腔在1 周之后仍有CT 呈高密度的血凝塊。回顧筆者先前的研究，血腫厚度≥0.6cm 的患者亞急性化顯著較＜0.6cm 的患者高［8］。在這組薈萃資料中血腫厚度＞0.5cm 的也達(dá)8 例。那么是不是ASDH 中有血凝塊延遲液化是亞急化的病因呢? 遺憾的是，薈萃分析中的7 位作者都沒有注意到這個(gè)現(xiàn)象。信照亮等［10］通過蛛網(wǎng)膜細(xì)胞培養(yǎng)，明確了蛛網(wǎng)膜細(xì)胞存在抗原遞呈作用?？乖f呈過程包括抗原遞呈細(xì)胞攝取人天然抗原，形成吞噬小體，經(jīng)過加工處理降解為多肽片段，與人類白細(xì)胞抗原( HLA) -DR 等主要組織相容性復(fù)合物( MHC) -Ⅱ類分子結(jié)合為多肽-MHC 分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，再與淋巴細(xì)胞受體( TCR) 結(jié)合形成三元復(fù)合體，將抗原信息遞呈給T 淋巴細(xì)胞使其激活，從而介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)在血性腦脊液刺激下，體外培養(yǎng)的蛛網(wǎng)膜細(xì)胞HLA-DR 表達(dá)增強(qiáng)，再與外周血單個(gè)核細(xì)胞( PBMC) 共同培養(yǎng)，培養(yǎng)上清液中代表T 淋巴細(xì)胞被激活程度的可溶性白細(xì)胞介素-2 受體( sIL -2r) 的含量，呈現(xiàn)一個(gè)規(guī)律性增加。培養(yǎng)第1 ～3 天的sIL -2r 含量保持在1.30ng/ml 水平左右； 第4 天的sIL -2r 含量升高到2.56ng/ml；第6 天出現(xiàn)了一個(gè)大幅度的增長，其含量達(dá)到了6.87ng/ml，是前1 天的2 倍多；第7 天升到7.53ng/ml，達(dá)到了高峰； 第8 天含量開始回落；第9 天時(shí)已回降到5.30ng/ml。而蛛網(wǎng)膜細(xì)胞與PBMC 共同培養(yǎng)的對照組，及PBMC 單獨(dú)培養(yǎng)的對照組的培養(yǎng)上清液中sIL-2r 的含量不隨時(shí)間的推移而變化，保持在1.40ng/ml 左右的水平［10］。

蛛網(wǎng)膜與硬腦膜是兩層緊密接觸的生物膜，它們有共同的硬膜邊緣層細(xì)胞，應(yīng)該有共同的生物學(xué)特性［11］。由于蛛網(wǎng)膜是沒有自身滋養(yǎng)血管的組織及sASDH 在硬腦膜內(nèi)表面的肉芽增生反應(yīng)明顯，對sASDH 而言，硬膜下新生膜層細(xì)胞的抗原遞呈作用可能更為關(guān)鍵。新生膜大毛細(xì)血管約在1 周時(shí)形成，T淋巴細(xì)胞滲出被激活也是1 周時(shí)開始，再過6 ～7 天被激活到達(dá)高峰［1］。如果T 淋巴細(xì)胞滲出激活后還有抗原性物質(zhì)存在或釋放，將引發(fā)與上述sIL -2r 含量變化規(guī)律相符的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；如果T 淋巴細(xì)胞滲出后抗原性物質(zhì)已經(jīng)消失，將不引發(fā)遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)；如果使用藥物抑制超敏反應(yīng)，渡過這個(gè)高峰期，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)也將輕微。由此可見，這種致敏物質(zhì)不會是普遍存在的血紅蛋白或含鐵復(fù)合物，而很可能是血凝塊延遲溶解釋放的某種成分，但究竟是什么還待研究。非常值得一提的是，sASDH 的癥狀高峰期時(shí)間剛好等于大血管形成的時(shí)間與T 淋巴細(xì)胞被激活高峰期的時(shí)間之和。

病例1 行血腫腔鉆孔外引流術(shù)后，CT 復(fù)查硬膜下積液消失且沒有再現(xiàn)，說明可以排除蛛網(wǎng)膜下腦脊液的滲出；3 天的總引流量為150ml，超過sASDH 殘腔體積且蛋白質(zhì)含量高，有核細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞高，認(rèn)為sASDH 術(shù)后短期內(nèi)殘腔仍有炎性滲出。例3曲折的治療過程可以理解為，第1 次手術(shù)抗原性物質(zhì)未徹底清除或重新形成，遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)及所致的炎性滲出仍然存在，癥狀復(fù)發(fā)。前后2 次術(shù)中取得的血腫包膜病理標(biāo)本也顯示炎性過程進(jìn)展。與第1 次手術(shù)形成鮮明對照的第2 次手術(shù)，抗原清除干凈，術(shù)后引流通暢，癥狀不再反復(fù)。病例2 在sASDH 臨床癥狀初起的第9 天即使用DXM 治療，癥狀立即控制，使用2 天后停用1 天即癥狀復(fù)發(fā)，再次使用再次緩解。這從治療的角度證明了炎性反應(yīng)的存在。糖皮質(zhì)激素的治療必須跨過病程的第15 天，但也不需要長期使用。病例2 再次使用時(shí)僅用到了病程的第16 天，臨床癥狀未再復(fù)發(fā)，血腫自行吸收。本研究認(rèn)為病程的第13 ～15 天是致敏T 淋巴細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)的高峰點(diǎn)，通過藥物抑制，跨越了這個(gè)高峰點(diǎn)，血腫膜的炎性滲出反應(yīng)即開始自然消退。

本研究3 個(gè)病例中有2 例是無頭部外傷史的自發(fā)性急性硬膜下出血。機(jī)制不明，或許與腦表面和硬腦膜之間存在的血管吻合支有關(guān)。因未懷疑與血腫亞急性化相關(guān)，本研究不做討論。目前絕大多研究者認(rèn)為sASDH 應(yīng)行手術(shù)治療［1～5］。本組薈萃資料中93例僅1 例保守治療成功。房文峰等［9］報(bào)道31 例癥狀較輕病例的保守治療，但因其無典型的病史，診斷可能包含了許多沒有亞急性化的ASDH 自然吸收病例。房文峰等報(bào)道的治療方法有高壓氧，藥物川穹嗪、法舒地爾、尼莫地平、依達(dá)拉奉、甘露醇等，但未有藥物等治療的依據(jù)。筆者觀察sASDH 所致的頭痛用甘露醇等脫水劑及普通鎮(zhèn)痛藥幾乎無效［1］。本研究中病例2 使用了糖皮質(zhì)激素治療，筆者認(rèn)為糖皮質(zhì)激素的良好療效緣于其非特異性抗炎作用。

綜上所述，ASDH 亞急性化遵循嚴(yán)格的時(shí)間規(guī)律，癥狀的高峰期在發(fā)病后的第13 ～15 天。高度懷疑ASDH 血凝塊部分在1 周后的延遲溶解與癥狀加重有關(guān)。糖皮質(zhì)激素治療有效。sASDH 的形成機(jī)制很可能是類似Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)機(jī)制。

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