段 瑤 沈 沖 吳永全 梁金銳

世界范圍內(nèi)，糖尿病的患病率正在快速上升，我們國(guó)內(nèi)糖尿病患者近1 億。其相關(guān)并發(fā)癥尤其是心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率也明顯增加。糖化血紅蛋白( HbA1c) 反應(yīng)的是糖尿病患者檢測(cè)前近2 ～3 個(gè)月的平均血糖水平，其特點(diǎn)為測(cè)量方便、不受抽血時(shí)間、進(jìn)食及治療的影響等［1］?！吨袊?guó)2 型糖尿病防治指南(2013 年版) 》提出對(duì)大多數(shù)非妊娠成年2 型糖尿病患者而言，合理的HbA1c 控制目標(biāo)為＜7%［2］。糖化血紅蛋白與糖尿病相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率和病死率密切相關(guān)［3，4］。本研究旨在檢測(cè)糖化血紅蛋白對(duì)內(nèi)皮功能和左心結(jié)構(gòu)及功能的影響，為提高糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率及早期發(fā)現(xiàn)糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料：連續(xù)入選2014 年1 ～10 月來筆者醫(yī)院就診患者115 例以及體檢中心的健康志愿者82 例。入選條件：①連續(xù)篩查年齡18 ～85 歲的健康或T2DM 患者( 男女性別不限) ；②符合WHO(1999 年) T2DM 診斷和健康對(duì)照人群。除外DM 急性并發(fā)癥、高血壓、梗阻性肥厚型心肌病、心臟瓣膜病、多發(fā)性大動(dòng)脈炎、明顯的心律失常，如心房顫動(dòng)，包括永久起搏器置入、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、嚴(yán)重肝腎疾病及慢性阻塞性肺病、自身免疫性疾病及感染性疾病、慢性消耗性疾病和惡性腫瘤等疾病。按糖化血紅蛋白不同水平分為3 組： ①HbA1c ＜7%組42 例，男性27 例，患者平均年齡66.33 歲，女性15 例，患者平均年齡64. 93 歲； ②HbA1c 7% ～9% 組42例，男性22 例，患者平均年齡62.27 歲，女性20 例，患者平均年齡68.05 歲；③HbA1c ＞9% 組31 例，男性21 例，患者平均年齡59.71 歲，女性10 例，患者平均年齡66.30 歲；④正常對(duì)照組82 例，男性47 例，患者平均年齡60.40 歲，女性35 例，患者平均年齡65.26 歲。所有入選者行PAT 檢查前12h 未用或停用硝酸酯類藥物及其他血管活性藥物。

2.研究方法：(1) 一般資料的獲?。和ㄟ^詢問病史及體格檢查，獲取入選者的年齡、基礎(chǔ)心率、血壓、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)( body mass index，BMI) =體重/身高2( kg/m2) ，以及降糖用藥等情況。(2) 生化指標(biāo)的測(cè)定：清晨采集空腹靜脈血，應(yīng)用Bio-rad Variant Ⅱ全自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀，采用高效液相色譜法( high performance liquid chromatography，HPLC)測(cè)定HbA1c 水平。以全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血脂( TG、TC、LDL-c、HDL) 、白細(xì)胞( WBC) 、中性粒細(xì)胞百分比( GR%) 及谷丙轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 等濃度。(3) 超聲心動(dòng)圖檢查：利用Philips Sonos 7500 超聲心動(dòng)圖儀進(jìn)行檢查，配置的心臟超聲探頭為(2 ～4) MHz。所有入選者平靜休息5min 后左側(cè)臥位，按照胸骨旁左心室長(zhǎng)軸及左心室短軸、心尖四腔及長(zhǎng)軸切面測(cè)量左心房?jī)?nèi)經(jīng)( LA) 、左心室收縮末期內(nèi)經(jīng)( ESD) 、左心室舒張末期內(nèi)經(jīng)( EDD) 、左心室后壁厚度( LVPW) 、室間隔厚度( IVS) 。將脈沖多普勒取樣容積置于二尖瓣尖處，測(cè)二尖瓣血流頻譜，測(cè)得左心室舒張?jiān)缙诜逯笛魉俣? Epeak) 、舒張晚期峰值血流速度( Apeak) ，并計(jì)算比值E/A。采用Simpson 法測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)( LVEF) 。( 4) PAT 儀器檢測(cè)內(nèi)皮功能： 利用Endo-PAT 2000( Itamar Medical Inc.，Caesarea，Isarel) 儀器無創(chuàng)評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能，通過置于指尖的獨(dú)特的生物傳感器測(cè)定內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管張力變化，同時(shí)通過對(duì)側(cè)上肢的同步測(cè)量值來控制同時(shí)存在的非內(nèi)皮依賴性血管張力變化造成的干擾，自動(dòng)計(jì)算的結(jié)果就是內(nèi)皮功能指數(shù)( 反應(yīng)性充血指數(shù)，reactive hyperemia index，RHI) 。入選對(duì)象入院72h 內(nèi)，在未用或在停止靜脈應(yīng)用血管活性藥物＞12h 的情況下，取平臥位或坐位，休息＞30min。雙臂放于身體兩側(cè)，兩手放于和心臟同樣的高度。生物傳感器放于雙手的示指，佩戴可充氣袖帶于非慣用側(cè)上臂，此時(shí)囑患者測(cè)試過程中不觸碰示指。打開Endo-PAT 軟件，開始檢測(cè)。首先，儀器自動(dòng)對(duì)探針指套進(jìn)行充氣，其內(nèi)傳感器將指端動(dòng)脈血管床血流信號(hào)輸入計(jì)算機(jī)軟件。等待計(jì)算機(jī)顯示指端血管床血流信號(hào)穩(wěn)定后開始進(jìn)行15min 的內(nèi)皮功能檢測(cè)，共分為3 個(gè)階段，各階段5min。①基礎(chǔ)血流信號(hào)； ②迅速將袖帶充氣，將壓力維持＞200mmHg，此時(shí)肱動(dòng)脈阻塞引起下游動(dòng)脈缺血反應(yīng)，在計(jì)算機(jī)軟件顯示受壓測(cè)指端血流信號(hào)消失，記錄5min。③立即袖帶放氣使壓力為零，記錄5min，可見被阻斷的指端血流信號(hào)逐漸恢復(fù)，測(cè)試結(jié)束。自動(dòng)計(jì)算的結(jié)果RHI 值正常情況下：RHI ＞1.67，內(nèi)皮功能障礙：RHI≤1.67。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS 19.0 分析軟件，所有計(jì)量資料描述均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) 表示，正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)； 非正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)；多組之間兩兩比較，方差齊時(shí)采用方差分析，方差不齊時(shí)應(yīng)用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料各組間比較用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料和生化指標(biāo)的比較( 表1) ：正常對(duì)照組與糖尿病的3 組一般資料( 年齡、性別、心率、血壓) 以及血脂指標(biāo)( TG、Tch、LDL - C、HDL - C) 、WBC、GR%、ALT 總體比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0.05) 。與對(duì)照組比較，HbA1c ＜7% 組、HbA1c 7% ～9%組BMI 升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P 均＜0.05) 。而對(duì)照組與HbA1c ＞9% 組比較BMI 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。

表1 一般資料和生化指標(biāo)比較( n=197)

2.4 組RHI 值的比較： 對(duì)照組HbA1c ＜7%組、HbA1c 7% ～9%組、HbA1c ＞9%組。RHI 值分別為1.71 ±0. 33、1. 61 ±0. 26、1. 57 ±0. 24 和1. 47 ±0.32。RHI 分別與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P=0.020，P=0.001) 。HbA1c ＞9% 組與HbA1c ＜7%組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P=0.044) 。

3.糖尿病3 組間左心結(jié)構(gòu)的比較( 表2) ：3 組的LA、EDD、ESD 總體比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) 。與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組在LVPW、IVS 上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05，P ＜0.01) 。

4.糖尿病3 組間左心功能比較( 表3) ：LVEF3 組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＞0.05) ，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組在E、A以及E/A上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05，P ＜0.01) 。HbA1c ＞9% 組與HbA1c 7% ～9%組E/A比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.01) 。

表2 糖尿病3 組間左心結(jié)構(gòu)比較( n=115，mm)

討 論

當(dāng)血糖控制不佳、糖化血紅蛋白未達(dá)標(biāo)時(shí)，糖尿病患者心血管并發(fā)癥和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，主要原因可能為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和快速發(fā)展，其機(jī)制與內(nèi)皮功能受損密切相關(guān)［5，6］。血管內(nèi)皮功能紊亂的主要表現(xiàn)是血管內(nèi)皮細(xì)胞依賴性舒張功能受損，主要是NO 生物利用度下降［7］。而PAT 技術(shù)測(cè)量的正是NO 介導(dǎo)的血管反應(yīng)。已有研究證實(shí)，NO 在Endo-PAT 檢測(cè)閉塞血流后引起的血管舒張反應(yīng)過程中起重要作用［8］。本研究應(yīng)用PAT 技術(shù)對(duì)不同糖化血紅蛋白水平的2 型糖尿病患者進(jìn)行內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管張力變化的檢測(cè)，自動(dòng)計(jì)算出反應(yīng)性充血指數(shù)( RHI) 來反應(yīng)內(nèi)皮功能的情況。

本研究結(jié)果顯示，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c＞9% 組的RHI 值較對(duì)照組明顯降低，提示血管內(nèi)皮功能顯著受損。HbA1c ＞9% 組的RHI 值最低，提示持續(xù)的高血糖使血管內(nèi)皮功能受損嚴(yán)重。因此，血糖控制是否良好，糖化血紅蛋白是否達(dá)標(biāo)，可能直接影響內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。這與Cohn 等［9］和羅蘭等［10］的研究結(jié)果相一致。

糖尿病對(duì)于心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響一直受到人們的關(guān)注。Rubler 等［11］首先提出糖尿病心肌病的概念，是指糖尿病患者在沒有心臟疾病及高血壓的情況下，發(fā)生了心肌結(jié)構(gòu)和心室功能的異常。目前已有大量研究證實(shí)，糖尿病與心肌肥厚密切相關(guān)，是糖尿病心臟改變的重要特征［12，13］。本研究結(jié)果顯示，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組的LVPW、IVS 均明顯增厚，提示當(dāng)血糖控制不佳、糖化血紅蛋白不達(dá)標(biāo)時(shí)，糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)左心室壁、室間隔增厚等心臟結(jié)構(gòu)的改變，這與Devereux等［14］研究相一致。

觀察顯示，糖尿病患者早期心功能的改變首先表現(xiàn)為左心室舒張功能異常。Boyer 等［15］采用超聲心動(dòng)圖和組織多普勒等手段，觀察無高血壓且無心血管疾病的糖尿病人群，篩查此人群的舒張功能狀態(tài)。結(jié)果顯示，75% 的入選者存在舒張功能不全。Ilercil等［16，17］研究也證實(shí)了糖尿病對(duì)于左心室舒張功能的影響。本研究結(jié)果顯示，LVEF 作為心臟收縮功能的指標(biāo)3 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。E、A 以及E/A 作為心臟舒張功能的指標(biāo)，與HbA1c ＜7%組比較，HbA1c 7% ～9%組和HbA1c ＞9% 組的E 值逐漸減低，A 值逐漸增加，E/A 比值均＜1。且與HbA1c 7% ～9%組相比，HbA1c ＞9% 組的E/A 比值顯著降低。這些結(jié)果提示糖尿病心肌病在出現(xiàn)收縮功能異常之前，大多表現(xiàn)為無癥狀的左心室舒張功能異常。糖化血紅蛋白的未達(dá)標(biāo)及血糖控制不佳首先使左心室舒張功能發(fā)生改變，這些異常改變與長(zhǎng)時(shí)間的高糖代謝狀態(tài)有關(guān)。這與Bell 等［18］、姚志等［19］和郭春艷等［20］研究相一致。

綜上所述，HbA1c 在血中濃度較穩(wěn)定，且檢測(cè)方便，結(jié)果較穩(wěn)定，患者依從性較好，已經(jīng)成為國(guó)際上普遍公認(rèn)的反映糖尿病長(zhǎng)期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)［21］。糖尿病患者HbA1c 水平升高時(shí)對(duì)內(nèi)皮功能、左心結(jié)構(gòu)與功能均產(chǎn)生一定的影響，且這種不利影響隨著血糖的升高而加重。因此，糖尿病患者需嚴(yán)格進(jìn)行血糖控制，盡可能使HbA1c 達(dá)標(biāo)，從而有效控制糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。

1 Goldstein DE，Little RR，Lorenz RA，et al.Tests of glycemia in diabetes［J］.Diabctes Care，2004，27(7) ：1761 -1773

2 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì).2013 年ADA 糖尿病診療指南修訂匯總［J］. 糖尿病天地：臨床，2013，3(7) ：115

3 楊文英.糖化血紅蛋白：糖尿病臨床監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)［J］. 中國(guó)鄉(xiāng)村醫(yī)藥，2007，12：7

4 姚志，徐援，王廣，楊寧. 糖化血紅蛋白對(duì)糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響［J］. 疑難病雜志，2013，11：835 -837

5 Vinik AI，Vinik E. Prevention of the complications of diabetes［J］.Am J Manag Care，2003，9(3 Suppl) ：S63 -80

6 鄭仁東，任安，陳若平，等. 2 型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的改變［J］. 中國(guó)臨床保健雜志，2009，2：134 -135

7 Virdis A，Ghiadoni L，Giannarelli C，et al. Endothelial dysfunction and vascular disease in later life［J］.Maturitas，2010，67(1) ：20 -24

8 Nohria A，Gerhard-Herman M，Creager MA，et al.Role of nitric oxide in the regulation of digital pulse volume amplitude in humans［J］.J Appl Physiol，2006，101(2) ：545 -548

9 Cohn RA. Dysfunction of vascular endothelium in diabetes mellitus［J］.Circulationm，1993，87( Suppl V) ：65 -67

10 羅蘭，胡濱，聞惲，等. 高頻超聲評(píng)價(jià)糖化血紅蛋白對(duì)糖尿病患者血管內(nèi)皮功能的影響［J］. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2004，4：532 -534

11 Rubler S，Dlugash J，Yuceoglu YZ，et al. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis［J］. Am J Cardiol，1972，30(6) ：595 -602

12 Rutter MK，Parise H，Benjamin EJ，et al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function： sex-related differences in the Framingham Heart Study［J］. Circulation，2003，107(3) ：448 -454

13 Somaratne JB，Whalley GA，Bagg W，et al. Early detection and significance of structural cardiovascular abnormalities in patients with Type 2 diabetes mellitus［J］. Expert Rev Cardiovasc Ther，2008，6(1) ：109 -125

14 Devereux RB，Roman MJ，Paranicas M，et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function： the strong heart study［J］. Circulation，2000，101(19) ：2271 -2276

15 Boyer JK，Thanigaraj S，Schechtman KB，et al. Prevalence of ventricular diastolic dysfunction in asymptomatic，normotensive patients with diabetes mellitus［J］. Am J Cardiol，2004，93(7) ：870 -875

16 Ilercil A，Devereux RB，Roman MJ，et al. Relationship of impaired glucose tolerance to left ventricular structure and function： The Strong Heart Study［J］. Am Heart J，2001，141(6) ：992 -998

17 Ilercil A，Devereux RB，Roman MJ，et al. Associations of insulin levels with left ventricular structure and function in American Indians：the strong heart study［J］. Diabetes，2002，51(5) ：1543 -1547

18 Bell DS. Heart failure： the frequent，forgotten，and often fatal complication of diabetes. Diabetes Care，2003，26(8) ：2433 -2441

19 姚志，徐援，王廣，等. 糖化血紅蛋白對(duì)糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響［J］. 疑難病雜志，2013，11：835 -837

20 郭春艷，李虹偉，滕一星，等. 2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白與左室舒張功能的關(guān)系［J］. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，19：1598 -1600

21 王翠萍. 2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率及影響因素調(diào)查［D］.銀川：寧夏醫(yī)科大學(xué)，2013