張星星 鄧常文 屈玉蘭 韓一平 李 強(qiáng) 白 沖

肺癌是目前全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤和首位的腫瘤死亡原因，其發(fā)生率和病死率逐年上升。肺腺癌作為目前最常見(jiàn)的肺癌病理類(lèi)型，提高其早期診斷率和治療效果也越來(lái)越受到重視［1］。由于人口老齡化加劇，日益嚴(yán)重的空氣污染和居高不下的吸煙率，肺癌的危害正逐步顯現(xiàn)，嚴(yán)重危害居民健康［2］。本研究對(duì)原發(fā)性肺腺癌患者的臨床、病理特征以及相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

資料與方法

1.研究對(duì)象：2001 年11 月～2013 年12 月中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸內(nèi)科初診初治的616 例肺腺癌患者，其中男性378 例，女性238 例，分別占61.4% 和38.6%；患者年齡27 ～89 歲，平均年齡58.4 ±10.7 歲，按年齡分組分為3 組，分別為25 ～39 歲組( n =31) ，40 ～64 歲組( n=405) ，≥65 歲組( n =180) 。病理診斷不明確、外院已明確診斷和( 或) 接受過(guò)放、化療或靶向治療的患者被排除。根據(jù)美國(guó)聯(lián)合癌癥分類(lèi)委員會(huì)( AJCC) 和國(guó)際抗癌聯(lián)盟( UICC)2002 年修訂及頒布的TNM 分期法統(tǒng)一分期?；颊吲R床資料及賦值見(jiàn)表1。

2.方法：回顧性分析患者性別、年齡、PS 評(píng)分、吸煙史、腫瘤分化程度、治療方案、臨床分期、是否合并呼吸系統(tǒng)、表達(dá)p53 的高低、表達(dá)Ki67 的高低、表達(dá)耐藥基因的高低。采用電話(huà)隨訪(fǎng)的方式，調(diào)查患者的生存期?；颊呖偵嫫? overall survival，OS) 及生存率自確診肺癌日期開(kāi)始到病死或是末次隨訪(fǎng)，以月為單位計(jì)算。隨訪(fǎng)截止日期為2014 年8 月30 日( 圖1) 。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，生存分析采用Kaplan -Meier 法，log -rank 法評(píng)價(jià)生存的差異，用COX 多因素回歸模型對(duì)所有變量分析確定影響預(yù)后的獨(dú)立因素。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 總體生存率： 隨訪(fǎng)至2014年8月30日，累計(jì)死亡415 例(67.4%) ，616 例肺腺癌患者的1、2、3 年生存率分別是37.5%、17.8%和8.4%，總的中位生存期為8.8 個(gè)月，生存曲線(xiàn)見(jiàn)圖1。

2.單因素預(yù)后因素：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，患者性別、PS 評(píng)分、吸煙指數(shù)、腫瘤分化程度、化療與否對(duì)患者的生存期有影響( P ＜0.05) ，而年齡、是否合并心腦血管疾病或糖尿病及腫瘤組織表達(dá)p53 和對(duì)肺腺癌患者生存時(shí)間無(wú)影響( P ＞0.05) ( 表2) 。將上述性別、PS 評(píng)分、吸煙指數(shù)、腫瘤分化程度、化療與否、放療與否、靶向治療與否、臨床分期、腫瘤組織表達(dá)Ki67 和耐藥基因的高低及是否存在呼吸系統(tǒng)合并癥納入COX 多因素回歸模型進(jìn)行逐步分析，結(jié)果顯示吸煙史、分化程度、化療、放療、靶向、臨床分期、腫瘤組織表達(dá)增殖的高低及是否合并呼吸系統(tǒng)疾病是影響肺腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素( 表3) 。

討 論

肺腺癌發(fā)生率在全世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，已成為肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型。由于缺乏有效的肺癌早期診斷方法，大部分患者在確診時(shí)已是晚期，失去了治療的最佳時(shí)期，因而肺癌預(yù)后較差。

有關(guān)性別是否為肺癌預(yù)后因素的研究報(bào)道不一。Jubelirer 等［3］對(duì)2000 余例肺癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)性別不影響肺癌預(yù)后，而Pitz 等［4］發(fā)現(xiàn)女性肺腺癌的生存期比男性長(zhǎng)、預(yù)后好。本研究顯示晚期肺腺癌男性和女性患者的中位生存期分別為7.1 個(gè)月和11.4個(gè)月，兩組患者的生存分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P =0.020) ，而且進(jìn)一步的COX 多因素分析也顯示性別是肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。關(guān)于年齡是否影響肺癌生存期的看法也各不相同，本例研究中25 ～39歲組、40 ～64 歲組和≥65 歲組3 組患者的中位生存時(shí)間分別為8. 5 個(gè)月、9. 5 個(gè)月和7. 2 個(gè)月( P =0.124) ，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為年齡不是影響肺腺癌生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素，與前期多項(xiàng)研究結(jié)果一致［5～7］。雖然目前PS 評(píng)分是公認(rèn)的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后因素，PS 評(píng)分高的患者預(yù)后差，并且不能從化療中獲益而且還可能惡化患者的一般情況。如Kawaquchi 等［7］對(duì)20000多名NSCLC患者的生存及預(yù)后因素進(jìn)行了分析，單因素分析顯示PS 評(píng)分0 者與PS 評(píng)分1 者的中位生存時(shí)間分別為51.5 個(gè)月和15.4 個(gè)月( P =0.000) ，多因素分析顯示PS 評(píng)分為NSCLC 的獨(dú)立預(yù)后因素。本組數(shù)據(jù)中，616 例肺腺癌患者的單因素分析均顯示PS 評(píng)分為影響肺腺癌預(yù)后的因素( P =0.002) 。當(dāng)納入COX 多因素分析時(shí)，PS 評(píng)分不再是影響肺腺癌患者生存期的獨(dú)立預(yù)后因素( P ＞0.05) 。

目前中晚期肺癌患者的治療方案仍是以化療為主的綜合治療。近年來(lái)隨著新的抗腫瘤藥物的不斷開(kāi)發(fā)上市，其與鉑類(lèi)聯(lián)合的治療方案在一定程度上改善了患者的生存率和病死率，但仍有一部分患者因不能耐受化療的不良反應(yīng)。分子靶向治療藥物的出現(xiàn)，作為一種抗腫瘤的全新治療方法，大大提高了晚期非小細(xì)胞肺癌，尤其是肺腺癌的預(yù)后。靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，是選擇性的表皮生長(zhǎng)因子受體( EGFR) 抑制劑，此類(lèi)藥物通過(guò)抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化，阻止EGFR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活及血管生成等作用［8］。

在616 例肺腺癌患者中，化療是肺腺癌患者最常選用的治療方式，共378 例，占61.4%，接受化療的患者中位生存時(shí)間10.6 個(gè)月，未接受化療的患者中位生存時(shí)間為2.0 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。其次為靶向治療，選擇靶向治療的患者有241 例，占39.1%，接受靶向治療患者的中位生存時(shí)間是11.8 個(gè)月，未接受靶向治療的中位生存時(shí)間為6.1 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ；再次為局部放療( 包括胸部放療、頭顱放療或骨轉(zhuǎn)移灶的放療) ，選擇放療的患者有130 例，占21.1%，接受放療患者的中位生存時(shí)間是13.2 個(gè)月，未接受放療的患者的中位生存時(shí)間為7.2 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) ；進(jìn)行手術(shù)的患者最少，有56 例，占9.1%，這和大部分患者確診肺癌時(shí)分期較晚有關(guān)，未接受手術(shù)的肺腺癌患者的中位生存時(shí)間為8.2 個(gè)月，接受手術(shù)治療的肺腺癌患者的中位生存時(shí)間為16.5 個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P ＜0.05) 。將上述治療方式分別納入COX 多因素分析結(jié)果顯示，除是否手術(shù)外，其他3 種治療方式均為影響肺腺癌生存率的獨(dú)立預(yù)后因素，考慮這與大部分患者確診肺癌時(shí)分期較晚手術(shù)效果不佳及手術(shù)病例數(shù)較少有關(guān)。

對(duì)616 例肺腺癌患者數(shù)據(jù)的單因素和多因素分析均顯示TNM 分期是影響預(yù)后的因素，與以往的文獻(xiàn)報(bào)道一致［7，9，10］。由于肺癌臨床癥狀出現(xiàn)較晚或出現(xiàn)的臨床癥狀未能引起患者足夠重視，而且缺乏簡(jiǎn)單、高效的早期診斷手段，大部分患者確診肺腺癌時(shí)已屬晚期。本組數(shù)據(jù)中確診時(shí)Ⅰ～Ⅱ期38 例(6.2%)，Ⅲ期113 例(18.3%) ，Ⅳ期465 例(75.5%) 。

表3 616 例肺腺癌患者預(yù)后的多因素分析

單因素分析均顯示，是否存在呼吸系統(tǒng)合并癥對(duì)肺腺癌患者的生存期無(wú)影響，未合并呼吸系統(tǒng)疾病的中位生存時(shí)間為12.0 個(gè)月，合并呼吸系統(tǒng)合并癥的中位生存時(shí)間為8.6 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P =0.097) ，但把該因素納入多元回歸分析后，COX 多元回歸結(jié)果顯示，是否存在呼吸系統(tǒng)合并癥對(duì)肺腺癌的生存率有顯著影響( P =0.015) ，考慮存在呼吸系統(tǒng)合并癥可能是肺腺癌預(yù)后差的危險(xiǎn)因素之一，有待于收集更多患者臨床資料后進(jìn)一步證實(shí)。Ki67 是一種核抗原，主要用于判斷細(xì)胞的增殖活性，表達(dá)在所有活動(dòng)的細(xì)胞周期( G1、S、G2和有絲分裂期) 中，但在G0期不表達(dá)，是判斷腫瘤細(xì)胞增殖活性應(yīng)用較廣的指標(biāo)。本組數(shù)據(jù)中行免疫組化檢查的患者有616 例，不表達(dá)Ki67 的有136 例( 22.1%) ，低表達(dá)的有207例(33.6%) ，中等表達(dá)的有218 例(35.4%) ，高表達(dá)的有55 例( 8.9%) 。單因素和多因素分析均顯示，Ki67 表達(dá)的高低是影響肺腺癌患者預(yù)后的重要因素，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的一致。

綜上所述，本研究認(rèn)為性別、臨床分期、腫瘤分化程度、是否化療、是否放療、是否靶向治療、腫瘤組織表達(dá)Ki67 高低以及是否合并呼吸系統(tǒng)疾病是影響肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素：男性患者預(yù)后明顯比女性患者預(yù)后差；臨床分期越晚，預(yù)后越差；低分化的腺癌患者預(yù)后比非低分化腺癌患者預(yù)后差； 高表達(dá)Ki67 的腺癌患者預(yù)后明顯比不或低表達(dá)Ki67 患者預(yù)后差； 積極治療( 包括化療、放療或靶向治療) 可顯著延長(zhǎng)肺腺癌患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量； 而無(wú)呼吸系統(tǒng)合并癥患者預(yù)后比合并呼吸系統(tǒng)疾病患者預(yù)后好。因此，考慮到臨床分期也是肺腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，因此早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，為患者贏得更多的治療時(shí)間，是提高肺腺癌生存率的重要措施。

1 Lortet - Tieulent J，Soerjomataram I，F(xiàn)erlay J，et al. International trends in lung cancer i-ncidence by histological subtype：adenocarcinoma stabilizing in men but still increasi - ng in women［J］. Lung Cancer，2014，84(1) ：13 -22

2 陳萬(wàn)青，張思維，鄒小農(nóng).中國(guó)肺癌發(fā)病死亡的估計(jì)和流行趨勢(shì)研究［J］.中國(guó)肺癌雜志，2010，13(5) ：488 -493

3 Jubelirer SJ，Varela NL，Welch CA，et al. Does sex make a difference in survival of patients undergoing resection for early stage non -small cell lung cancer( NSCLC) ? ［J］. West Virginia Med J，2009，105(4) ：18 -22

4 Pitz MW，Musto O，Navaratnam S. Sex as an independent prognostic factor in a population based non -small cell lung cancer cohort［J］.Can Respir J，2013，20(1) ：30 -34

5 Wakelee HA，Dahlberg SE，Brahmer JR. Differential effect of age on survival in advanced NSCLC in women versus men： analysis of recent Eastern Cooperative Oncology Group ( ECOG) studies，with and without bevacizumab［J］. Lung Cancer，2012，76(3) ：410 -415

6 曹建忠.局部晚期非小細(xì)胞肺癌放療或化放綜合治療預(yù)后因素分析Micro RNA 在小細(xì)胞肺癌中的預(yù)后價(jià)值［D］. 北京： 中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2009

7 Kawaguchi T，Takada M，Kubo A，et al. Performance status and smoking status are independent favorable prognostic factors for survival in non - small cell lung cancer： a comprehensive analysis of 26957 patients with NSCLC［J］. J Thorac Oncol，2010，5(5) ：620 -630

8 林彬，張軼.吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效分析［J］. 中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2010，17(6) ： 807 -808

9 張風(fēng)鳴，張曉芹，王紅，等.105 例晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后因素分析［J］.腫瘤學(xué)雜志，2010，16(8) ：629 -632

10 Babacan NA，Yucel B，Kilickap S，et al. Lung cancer in women： a single institution experience with 50 patients［J］. Asian Pac J Cancer Rrev，2014，15(1) ：151 -154