張 巍 王龍飛 戎天華 陸炳衛(wèi) 鄭 軍 馮 雪 馬維國

隨著集成電路技術(shù)和生物醫(yī)學(xué)的不斷創(chuàng)新與進(jìn)步，植入式醫(yī)療電子器械研究及其產(chǎn)業(yè)在過去30年里取得了令人矚目的成就。從植入式心臟起搏器、植入式心房除顫器，到用于帕金森病、癲癇、老年癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的植入式腦起搏器及電極等，為治療心腦系統(tǒng)疾病及人類健康做出重要貢獻(xiàn)。目前植入式醫(yī)療電子器械已成為醫(yī)療器械的一個重要分支，預(yù)計(jì)2015 年相關(guān)市場規(guī)模將達(dá)到300 億美元。

壓電材料為一類機(jī)械能與電能互相轉(zhuǎn)換的功能性材料。包括無機(jī)類壓電晶體與壓電陶瓷，有機(jī)類壓電聚合物等。其中，鋯鈦酸鉛( pbbased - lead zirconate titanate，PZT) 為壓電陶瓷的一種，清華大學(xué)航空航天學(xué)院利用蝕刻技術(shù)，將PZT 材料結(jié)合于有機(jī)壓電聚合物中，創(chuàng)新柔性可延展能量收集裝置( ultra -flexible energy harvester，UFEH) 。新型壓電設(shè)備由于其突出的延展性、可塑性，使結(jié)合人體的適用范圍更加廣泛，從結(jié)構(gòu)原理學(xué)上可作為入設(shè)備，移植入人體體內(nèi)；收集人體機(jī)械運(yùn)動產(chǎn)生的動能期望達(dá)到以下目標(biāo)：①產(chǎn)生穩(wěn)定電能級電信號，并通過電池儲存供電；②分析收集的電信號，利用信號波形對人體健康狀態(tài)進(jìn)行監(jiān)測。為達(dá)到以上目的，利用動物實(shí)驗(yàn)首先驗(yàn)證設(shè)備生物相容性。從醫(yī)學(xué)角度，觀察并探索壓電薄片是否適于生物體植入，包括接受植入后動物生理狀況改變以及植入后，壓電設(shè)備的變化情況。本研究將從有關(guān)生物實(shí)驗(yàn)的手術(shù)過程、實(shí)驗(yàn)動物術(shù)后變化以及設(shè)備狀態(tài)與所產(chǎn)生的電信號波形分析等方面加以闡述。并對實(shí)驗(yàn)過程中出現(xiàn)的問題進(jìn)行具體分析，以期進(jìn)一步完善。

設(shè)備與方法

1.設(shè)備：柔性可延展壓電設(shè)備UFEH 由清華大學(xué)航空航天學(xué)院研發(fā)并負(fù)責(zé)制備，器件基于PZT 材料壓電性質(zhì)，收集生物體動能信號［1］。其中，頂部電極由Au/Cr(200nm/10nm) 組成，PZT 條段大小為50μm × 2mm。底部Pt/Ti 電極大小140μm×2mm。電子元件蝕刻于聚二甲基硅氧烷( polydimethylsiloxane，PDMS) 有機(jī)基質(zhì)層中［2］。

2.手術(shù)方法：隨機(jī)選取健康成年實(shí)驗(yàn)用小型豬1 只，性別不限。小型豬取仰臥位，氣管插管，呼吸機(jī)支持； 靜脈給藥麻醉，麻妥后，經(jīng)正中開胸，如表1 所述，于心臟不同部位縫合UFEH 器件，觀察輸出結(jié)果。確定輸出高點(diǎn)后，繼續(xù)采用不同縫合方法，對芯片進(jìn)行縫合，觀察不同縫合方法對輸出信號影響。再次明確輸出信號高點(diǎn)后，注射適量正性肌力藥物，加快心臟搏動，觀察信號變化。

表1 縫合位置與對應(yīng)輸出電壓

另取健康成年家兔10 只，性別不限。手術(shù)采用腹腔注射麻醉，無呼吸機(jī)支持。經(jīng)正中劍突下小切口入胸，5 只實(shí)驗(yàn)組家兔打開心包，于心臟表面縫合UFEH 器件( 圖1) ，測量器件工作正常后，妥善止血關(guān)胸；5 只對照組家兔單純開胸，打開心包后不縫合器件，逐層關(guān)胸。

3. 術(shù)后處理： 逐層止血關(guān)胸后，對輸出信號進(jìn)行測量。小型豬經(jīng)開胸縫合實(shí)驗(yàn)創(chuàng)傷較大，麻醉時間長，考慮其長期飼養(yǎng)困難，且無實(shí)驗(yàn)要求，于測量完畢后行妥善處死。

所有家兔術(shù)后應(yīng)用抗生素，常規(guī)飼養(yǎng)，于出現(xiàn)以下情況時，行再次手術(shù)或病理解剖： ①動物不明原因死亡； ②明確的主動脈破裂癥狀。包括動物不進(jìn)食、疼痛、截癱、昏迷、大量血便等；③其他原因?qū)е聞游锝】禒顟B(tài)下降，無法繼續(xù)飼養(yǎng)。

圖1 芯片近面觀

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料表示為均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s) ，組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.小型豬縫合實(shí)驗(yàn)： 術(shù)中UFEH 設(shè)備信號采集由生物體外AD/DA card ( Art-control USB2815) 儀器進(jìn)行［3］。于生理、麻醉指標(biāo)穩(wěn)定時，通過改變不同位置，探索心臟不同區(qū)域?qū)弘娫O(shè)備的影響。由于心肌運(yùn)動為多層次復(fù)合運(yùn)動，包含了牽張力、收縮力、曲力與扭力等多方向力學(xué)向量； 因此實(shí)驗(yàn)采用不同縫合方式，觀察在復(fù)合運(yùn)動條件下，壓電設(shè)備不同形態(tài)所吸收的機(jī)械能大?。?］。平行于右心室縱軸縫合時，記錄峰值電位1.7V，而垂直于心臟長軸方向單純左心室峰值電位2.1V。選擇左心室心尖偏頭側(cè)位置固定芯片一端，跨房室溝于右心室平坦部固定芯片另一端，測量所得電壓為3.0V； 選擇跨房、室位置進(jìn)行縫合實(shí)驗(yàn)，經(jīng)右心房、右心室縫合于心臟右側(cè)，峰值電壓0.8V； 而經(jīng)肺動脈下左房縫合一端，斜跨冠脈左前降支與左回旋支夾角縫合固定另一端后，得到輸出電壓為1.2V。心臟表面操作完成后，嘗試一端連接心尖，一端連接部分膈??；取一新壓電設(shè)備芯片，兩端基質(zhì)不做修剪以保留足夠長度連接心臟表面與膈?。?一端縫合于左心室心尖偏右側(cè)，此固定方法使芯片打折扭曲嚴(yán)重，變形幅度差異較大，無法準(zhǔn)確測量輸出電壓。向上探查，游離心包至心包反折，暴露升主動脈大部，將壓電設(shè)備呈角度彎曲固定于升主動脈外膜，收集主動脈搏動，峰值電壓為0.8V。

固定跨左、右心室為電壓輸出最大點(diǎn)后，利用相同縫合位置，不同縫合方法，觀察在不同固定方法下，芯片的穩(wěn)定程度。采用3 種不同的縫合方式結(jié)合壓電器件與心臟表面，于相同位置，對角各一針6-0 prolene 線縫合器件與心臟表面；4 角每角一針6-0 prolene 線縫合； 連續(xù)縫合一針閉鎖器件一邊與心臟連接，對側(cè)位置縫合一針，結(jié)果如表2。

表2 不同方法縫合器件的效果

2.家兔對照實(shí)驗(yàn)： 實(shí)驗(yàn)組術(shù)前平均體重2.64 ±0.13kg，對照組平均體重2.58±0.19kg( P=0.583) ；實(shí)驗(yàn)組血壓98. 20 ±8. 64mmHg，對照組血壓99.00 ±12.94mmHg(P=0.911)；實(shí)驗(yàn)組心率286.00±38.47 次/分，對照組心率300.00±30.82 次/分(P=0.543)。

術(shù)后飼養(yǎng)2 周行常規(guī)檢查，無家兔死亡、無不良事件發(fā)生。測量實(shí)驗(yàn)組平均體重2.56 ±0.18kg，對照組平均體重2.56 ±0.54kg( P=0.999) 。實(shí)驗(yàn)組心率286.00 ±20.74 次/分，對照組心率300.00 ±18.71次/分( P=0.295) 。

術(shù)后4 周，1 只對照組家兔發(fā)現(xiàn)頸部腫物，行再次開胸實(shí)驗(yàn)，探查腫物與開胸實(shí)驗(yàn)關(guān)系，但家兔于麻醉過程中死亡，頸部腫物摘除后送病理檢驗(yàn)。其他家兔均正常存活，具體情況見表3。

討 論

壓電效應(yīng)( piezoelectric effect) ，是一種將電信號進(jìn)行收集和利用的過程［5］。其主要通過壓電材料將動能轉(zhuǎn)換為電能，由在具有某些結(jié)構(gòu)的電介質(zhì)晶體中，通過純粹的機(jī)械作用而發(fā)生極化，并導(dǎo)致介質(zhì)兩端表面內(nèi)出現(xiàn)符號相反的束縛電荷，其電荷密度與外力成比例。這種由于機(jī)械力的作用而激起晶體表電荷的過程為壓電效應(yīng)。PZT 材料為壓電陶瓷的一種，由于其壓電性能和溫度穩(wěn)定性以及居里溫度等都大大優(yōu)于其他壓電陶瓷，且可通過改變組分或改變外界條件使其電物理性能在很大范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)解，使其在醫(yī)療衛(wèi)生、工程探傷、傳感器制造等領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用前景，并被廣泛認(rèn)為是功率最高，敏感度最高的壓電反應(yīng)材料［4］。實(shí)驗(yàn)所采用壓電UFEH 為清華大學(xué)設(shè)計(jì)制造，利用轉(zhuǎn)印技術(shù)，將鐵電納米條帶與柔性PDMS 基質(zhì)的集成，借助納米PZT 條帶的結(jié)構(gòu)失穩(wěn)實(shí)現(xiàn)了柔性可延展特性，可較好地適應(yīng)生物組織柔性與心臟能量收集。

表3 家兔情況

壓電信號采集強(qiáng)弱與不同縫合部位有著密切的聯(lián)系，基于對心臟構(gòu)造的深入了解，筆者發(fā)現(xiàn)在縫合過程中，左心室心尖區(qū)域變形幅度最大，相應(yīng)輸出電壓最高。同時，筆者采用美國AHA 對于心臟影像學(xué)檢查時所采用的左心室分區(qū)方法［6，7］，以更加明確地標(biāo)示縫合位置。此位置相當(dāng)于左心室腔，AHA 分區(qū)第13 區(qū)，輸出電壓超過3V； 此位置為體循環(huán)起始部位，血流量大，壓力高，變形幅度大。于左心室收縮末期，電壓達(dá)到最大幅度，兩者具有密切相關(guān)性。而進(jìn)一步觀察，柔性可延展壓電器件的壓電輸出信號隨心臟功能而改變，從而在一定程度上反映了動態(tài)血流動力學(xué)變化。在完全麻醉狀態(tài)下，隨著麻醉加深，心率減慢，麻醉進(jìn)行20min 時電壓輸出3V，此時實(shí)驗(yàn)動物血壓95/50mmHg，心率75 次/分；麻醉深入，40min 時輸出電壓為2.7V，同比下降10%；加深麻醉，于維持2h 后，輸出電壓為1.3V，下降56%。于此過程中，靜脈麻醉強(qiáng)度逐漸增強(qiáng)，丙泊酚和瑞芬太尼給藥量增加。

壓電設(shè)備輸出信號同樣受到術(shù)中縫合方法的影響，不同的縫合方式直接決定了器件的變形空間與變形程度，而變形則是決定設(shè)備輸出電壓的最主要因素［8］。手術(shù)過程中，采用3 種不同的縫合方式結(jié)合壓電器件與心臟表面( 表2) ，于相同位置，對角各一針6-0 prolene 線縫合器件與心臟表面；4 角每角一針6-0 prolene 線縫合； 連續(xù)縫合一針閉鎖器件一邊與心臟連接，其他位置不縫合。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，4 角縫合方式穩(wěn)定性最佳，且可提供最為穩(wěn)定的輸出信號。四角固定使得器件穩(wěn)定，避免無效且易致器件老化的扭曲、打褶等動作；而四邊未加縫合，保證了設(shè)備吸收心臟運(yùn)動而產(chǎn)生的正常變形，維持此狀態(tài)以利于長期于體內(nèi)進(jìn)行壓電反應(yīng)。

基于家兔易于飼養(yǎng)，易于管理，且可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)，筆者采用家兔進(jìn)行長期對照實(shí)驗(yàn)。于家兔芯片植入前，筆者對現(xiàn)有芯片的改進(jìn)做出了幾種嘗試，首先，采用生物膠等措施，擬直接黏附于腹主動脈表面，不進(jìn)行縫合固定；但此方法使周圍組織與器件黏性增大，極不利于操作，無法對芯片行正常固定，分析顯示，此類促術(shù)中凝血膠類物質(zhì)為有機(jī)α-氰基丙烯酸乙酯復(fù)合物，遇液體會變硬、結(jié)痂，從而達(dá)到止血效果，因此不適用于貼合壓電材料。其次，筆者利用已商品化的術(shù)中貼膜，可吸收材料等結(jié)合壓電設(shè)備，使其在體內(nèi)抗粘連性更強(qiáng)，生物體相容性更好。

柔性可延展壓電設(shè)備與常用Dacron 補(bǔ)片對比［9］：單位面積內(nèi)抗彎剛度可被定義為公式Eh3/12，其中E 代表材料彈性系數(shù)，h 則表示測量厚度。介于實(shí)際測量狀態(tài)下，Kapton 有機(jī)基質(zhì)占到了設(shè)備的絕大部分，測量剛度中EKapton可代表整體器件，與Dacron 補(bǔ)片對比可簡化為公式： EKaptonKKapton/EDacronKDacron，舉例取Mersilene 公司Dacron 補(bǔ)片一款，其KDacron=300μm，EDacron=1.12GPa，而對應(yīng)柔性可延展壓電設(shè)備KKapton= 75μm，EKapton= 2.83GPa，EKaptonKKapton/EDacronKDacron=3.95%，即對比抗彎剛度，壓電設(shè)備低于Dacron 補(bǔ)片，壓電設(shè)備柔性明顯高于Dacron 補(bǔ)片［10］。此結(jié)論說明，將柔性可延展壓電設(shè)備縫合于心臟表面，將不會帶來多余負(fù)擔(dān)，對比常用Dacron 補(bǔ)片，其損傷性更小。于家兔對比實(shí)驗(yàn)中，筆者對長期負(fù)載壓電設(shè)備后的組織相容性進(jìn)行了對比研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芯片對周圍組織融合性好，不會對家兔帶來生存風(fēng)險。

家兔血壓測量較為困難，因此于術(shù)后再次檢查時未進(jìn)行相應(yīng)的血壓測定。術(shù)后4 周檢查發(fā)現(xiàn)，對照組3 號家兔出現(xiàn)非實(shí)驗(yàn)相關(guān)性疾病，并于再次手術(shù)麻醉過程中死亡。其他家兔均正常存活( 5 只vs 4 只，P=0.999) 。結(jié)果顯示，植入芯片對家兔生存無明顯影響，體重?zé)o明顯減輕，心率亦無明顯差異。

綜上所述，基于壓電原理的納米自發(fā)電技術(shù)能夠?qū)⑷祟惿钪衅毡榇嬖诘挠扇祟愖陨砘顒赢a(chǎn)生的機(jī)械能轉(zhuǎn)化為電能，若能提高其轉(zhuǎn)化效率并有效存儲，必將成為一條持續(xù)、穩(wěn)定、可靠的能量供應(yīng)來源，為人們生活中的隨身電子設(shè)備和醫(yī)療用可植入電子設(shè)備供能。本研究證明，此類設(shè)備材料經(jīng)過集成、轉(zhuǎn)印等一系列物理力學(xué)方法后，可以很好地適應(yīng)生物體體內(nèi)環(huán)境；對組織損傷小，不影響動物正?；顒樱瑸榻窈蠹哟罂蒲型度?，大批量制造并進(jìn)一步合成、升級器件，拓展動物實(shí)驗(yàn)等提供了有力的理論保障。

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