梅治，李青，袁元杏，張愛明，梁道臣，趙成毅

（廣東省中山市人民醫(yī)院脊柱外科，廣東 中山 528403）

隨著生活方式改變及人口老齡化加劇，骨質疏松癥已躍居我國常見慢性疾病的第四位，骨質疏松癥及其相關的骨折也嚴重威脅著我國中老年人的健康［1］。據(jù)不完全統(tǒng)計［2］，全球約有2億女性患有骨質疏松癥，約30%的50歲以上婦女伴有椎體骨折，約1／5的50歲以上男性也會發(fā)生骨質疏松性骨折。目前，我國骨質疏松癥患病率達16.1%，女性發(fā)病率明顯高于男性，50歲以上女性的骨質疏松癥患病率超過30%。本文就我院脊柱外科自2009年10月～2012年10月收治的352例絕經(jīng)后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）患者，對其中152例患者使用密固達（唑來膦酸注射液5 mg），取得較好臨床效果，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 PMOP 患者，自然停經(jīng)1年以上；年齡50～87歲，平均（71.6±12.7）歲。絕經(jīng)時間2～35年，平均（21.8±11.4）年。近3個月未使用影響骨代謝藥物；排除甲狀腺功能亢進、多發(fā)性骨髓瘤、長期應用糖皮質激素等所致繼發(fā)性骨質疏松癥；無嚴重心、肝、腎病變患者（肝功能ALT 為正常值上限1.5倍；血肌酐＞133μmol／L 或血肌酐清除率＜35 ml／min）。隨機分為治療組（152例）和對照組（200例），其中治療組平均年齡（70.3±11.2）歲，對照組平均年齡（73.4±13.1）歲，兩組患者在年齡、病情嚴重程度等方面差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 使用方法 治療組：靜脈注射密固達（唑來磷酸注射液5mg，加生理鹽水100ml行靜脈滴注；北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)），使用時間不少于15min。使用前補充生理鹽水或林格氏液500ml靜脈滴注，以充分水化，再靜脈滴注密固達5 mg加生理鹽水100 ml靜脈滴注，其靜脈給藥時間為15 min以上；輸注輸完后再補液500ml。其后每日口服鈣爾奇D 片（含元素鈣600mg和VitD 125IU）1片，連續(xù)服藥24個月。對照組：門診患骨質疏松癥患者，每日口服鈣爾奇D 片（含元素鈣600mg和VitD 125IU）1片，連續(xù)服藥24個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 疼痛療效評估 采用視覺模擬疼痛評分（Vasual ananlogy scale，VAS）進行評估［3］：方法為在附有刻度的10cm 長的橫線上，刻度0 表示無痛，刻度10表示極痛，讓患者在橫線上標示自己疼痛的程度，以0～10分分值表示。分別在治療開始前、治療1 年后、治療2年后對患者的疼痛程度記錄評分。

1.3.2 骨密度測定 采用雙能X 線骨密度儀（DEXA）測定腰椎前后位（L2～4）及右髖部3 個位點（股骨頸、大轉子和Ward 氏三角區(qū)）的骨密度，以g／cm2為單位。

1.3.3 安全性指標 記錄病情變化及不良反應。治療前及治療后檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能，ECG，血磷、血鈣及空腹血糖。

1.4 統(tǒng)計學方法 采取SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后組間比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗；以P ＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的疼痛評分比較 兩組骨痛癥狀評分明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；其中治療組治療后1、2年骨痛癥狀評分下降明顯多于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.001），見表1。

表1 治療前后的VAS比較 （±s，分）

表1 治療前后的VAS比較 （±s，分）

注：與本組治療前比較，a：P ＜0.05

組別 n 治療前 治療后1年 治療后2年治療組 152 6.25±1.83 3.52±1.53a 2.85±1.22 a對照組 200 6.28±1.92 4.52±1.23a 3.97±1.25a t 0.148 6.796 8.413 P 0.882 ＜0.001 ＜0.001

2.2 兩組患者治療前后的骨密度比較 兩組患者治療前腰椎L2～4、髖部的骨密度差異無統(tǒng)計意義（P ＞0.05）；治療1、2年后，兩組患者腰椎L2～4、髖部的骨密度較治療前提高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；治療1、2年后，治療組患者腰椎L2～4、髖部的骨密度提高較對照組明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后的骨密度比較 （±s，g／cm2）

表2 兩組治療前后的骨密度比較 （±s，g／cm2）

注：與本組治療前比較，a：P ＜0.05

腰椎L2～4組別 n治療前 1年后 2年后髖部治療前 1年后 2年后治療組 152 0.70±0.19 0.76±0.14a 0.82±0.18a 0.60±0.18 0.69±0.18a0.72±0.15 a對照組 200 0.69±0.18 0.73±0.18a 0.72±0.16a 0.61±0.18 0.62±0.13a0.65±0.10a t 1.2035 3.6241 4.2152 1.0214 4.3251 5.3141 P 0.3257 0.0082 0.0014 0.3251 0.0026 0.0000

2.3 安全性指標 密固達治療組的不良反應發(fā)生情況：流感樣癥狀13例（8.55%），發(fā)熱28例（18.42%），肌痛14例（9.21%），關節(jié)痛5例（3.29%），無嚴重不良反應事件發(fā)生。所出現(xiàn)的主要癥狀可在出現(xiàn)后的24～72h后明顯緩解。治療前及治療后1年、治療后2年心電圖、肝功能、腎功能、空腹血糖、血磷、血鈣無異常變化。

3 討論

因絕經(jīng)后女性的雌激素分泌顯著降低，而雌激素可以抑制破骨細胞和影響活性維生素D、甲狀旁腺激素、降鈣素等激素的作用，直接作用于成骨細胞，使骨量增加，維持骨形成與吸收的耦聯(lián)，同時雌激素可以刺激TGF、IGF的產(chǎn)生從而增加骨形成［4］。因此絕經(jīng)后婦女骨吸收大于骨形成，從而導致骨量減少甚至骨質疏松。有文獻報道［5］絕經(jīng)后20年以上婦女患骨質疏松癥的發(fā)生概率可高達54%。

目前，治療骨質疏松癥的藥物主要包括鈣劑、維生素D、降鈣素、雙膦酸鹽、雌激素受體調節(jié)劑等［6］。雙膦酸鹽作為一類有效的骨吸收抑制劑，已成為防治骨質疏松癥的主要藥物。主要通過對破骨細胞焦磷酸合成酶（PPF合成酶）的抑制，通過抑制破骨細胞介導的骨吸收，而發(fā)揮治療骨質疏松的作用［7－8］。同時，雙膦酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當中，并像其它雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉化部位［9］。唑來膦酸在靜脈給藥后可迅速分布到骨組織，雙氮原子結構使其與羥基磷灰石的親和力明顯高于其他雙膦酸鹽，并通過對法尼基焦磷酸合成酶的抑制作用來抑制破骨細胞的活性及功能［10］。

我們通過對352例PMOP患者的觀察隨訪，其中152例觀察組行靜脈滴注5 mg唑來膦酸＋鈣爾奇治療，對照組單純使用鈣爾奇治療。1、2年后隨訪，觀察組骨密度較治療前顯著提高。同時觀察組患者臨床疼痛癥狀也較治療前有明顯的改善，生活質量明顯提高。表明唑來膦酸在治療PMOP方面效果好。

臨床研究表明，每年一次5mg唑來膦酸注射液治療骨質疏松癥是安全有效的［10－11］。唑來膦酸鹽組患者在初次注射后有短暫的不良反應，發(fā)生率明顯高于安慰劑組［12－13］，其中最常見癥狀包括：發(fā)熱（15%）、肌痛（8%）、流 感 樣 癥 狀（7%）、頭 痛（6%）和 關 節(jié) 痛（5%），常發(fā)生在靜脈輸注后3d內，而連續(xù)兩年應用則流感癥狀較第一次應用明顯減低。患者在接受唑來膦酸第1、2和3次靜脈滴注后的副反應發(fā)生率分別為31.6%、5.6%和2.8%，可見病人再次使用唑來膦酸，不良反應會明顯降低［14－15］。本組臨床觀察病例所發(fā)生的不良反應的發(fā)生率與文獻報道相似，大多出現(xiàn)在使用藥物后24～72h，可自行緩解，未出現(xiàn)嚴重不良反應事件。

綜上所述，密固達在治療PMOP 上是安全有效的，連續(xù)注射可以有效改善腰椎及髖部骨量，但3年以后長期的有效性仍需臨床觀察。

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