王曉華 吳鐵強(qiáng) 陳文靜 肖陽娜 吉蘇云 王宇 劉紅芳 楊斌 陳永鋒

生物制劑能靶向性阻斷T淋巴細(xì)胞活化，阻斷特異的細(xì)胞因子參與免疫反應(yīng)，在歐美國(guó)家已廣泛應(yīng)用于銀屑病等免疫介導(dǎo)的炎癥性疾?。?］，顯示出顯著的療效及良好的安全性。我們采用英夫利西單抗（infliximab）聯(lián)合甲氨蝶呤（MTX）治療10例重度銀屑病，取得良好效果，報(bào)道如下。

一、對(duì)象與方法

1.對(duì)象：廣東省皮膚病醫(yī)院2011年10月至2013年12月收治重度銀屑病患者10例，其中關(guān)節(jié)病性銀屑病4例，均符合Moll和Wright診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。采用傳統(tǒng)治療方案治療3個(gè)月以上，疾病未得到較好控制，入院后給予infliximab聯(lián)合MTX治療。其中男8例，女2例；年齡36～65（42.2±10.20）歲；病程6個(gè)月至40年不等，平均5年。臨床分四種類型：尋常性4例，尋常性+關(guān)節(jié)病性4例，紅皮病性銀屑病1例，紅皮病性+關(guān)節(jié)病性銀屑病1例。尋常性銀屑病為斑塊狀8例，其中4例伴關(guān)節(jié)炎，多關(guān)節(jié)對(duì)稱型2例，脊柱炎型2例。輔助檢查：3例血細(xì)胞沉降率（ESR）增快，7例正常；4例C反應(yīng)蛋白（CRP）升高，6例正常；4例患者HLA-B27陽性；乙型肝炎病毒（HBV）攜帶者2例，肝功能正常，HBV拷貝數(shù)均＞1.0×103，接受抗病毒治療（恩替卡韋0.1 g每日1次）。4例患者治療前曾用過其他生物制劑，效果不明顯。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器病變者，有胃腸出血及十二指腸潰瘍疾病及病史者，有結(jié)核或其他嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變、重要器官衰竭者，對(duì)藥物成分過敏者。

2.治療前準(zhǔn)備：通過結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測(cè)（T-spot）、胸部X線片排除結(jié)核感染；通過血常規(guī)、病原學(xué)檢查、細(xì)菌培養(yǎng)排除嚴(yán)重細(xì)菌感染；排除病毒感染（肝炎病毒，如肝炎病毒載量103以上，可在抗病毒治療基礎(chǔ)上使用）。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限3倍不推薦使用，治療過程中如超過5倍必須停藥；篩查腫瘤標(biāo)記物全套均陰性（如果陽性則排除腫瘤后可應(yīng)用）；嚴(yán)重充血性心衰、正在接種活疫苗者暫時(shí)不使用。

3.治療方法：所有患者在0、2、6、14周時(shí)接受靜脈輸注infliximab（劑量為5 mg/kg，溶于生理氯化鈉注射液250 ml，輸液時(shí)間不少于2 h），治療時(shí)同時(shí)給予MTX 5～15 mg（加入生理氯化鈉溶液100 ml中）靜脈滴注，每周1次。治療14周后停用infliximab。

4.療效判定指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)：皮損評(píng)價(jià)：根據(jù)銀屑病面積和嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)價(jià)。對(duì)入選患者進(jìn)行治療前后PASI評(píng)分。PASI改善率（%）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。PASI積分下降90%～100%為治愈，60%～89%為顯效，20%～59%為有效，＜20%為無效。有效率為治愈率加顯效率。合并關(guān)節(jié)炎者，PASI為其主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，次要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、ESR評(píng)分［3］。其他判定指標(biāo)：治療前后進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能監(jiān)測(cè)，并隨時(shí)記錄觀察期間發(fā)生的不良事件，評(píng)價(jià)治療藥物的安全性。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：數(shù)據(jù)采用SPSS11.5錄入并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同類型銀屑病間PASI改善率差異采用χ2檢驗(yàn)，治療前后壓痛關(guān)節(jié)數(shù)等指標(biāo)首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布情況下采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，統(tǒng)計(jì)方法采用兩個(gè)相關(guān)樣本的秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05.

二、結(jié)果

1.臨床療效：10例銀屑病患者皮損較治療前明顯改善，PASI改善率平均大于85%，PASI中位評(píng)分由治療前23.98分降至治療后4.91分（Z=2.80，P＜0.05）。5例關(guān)節(jié)病性銀屑病患者的皮損較治療前明顯改善，PASI改善率平均達(dá)到84%，在治療后1～2周時(shí)皮損開始好轉(zhuǎn)，5周時(shí)所有患者皮損基本消退；治療后1周5例關(guān)節(jié)腫痛均明顯減輕，其中3例腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)由治療前15個(gè)減少到6個(gè)。

4例尋常性銀屑病中，治愈3例，好轉(zhuǎn)1例；4例尋常性+關(guān)節(jié)病性銀屑病中，顯效3例，好轉(zhuǎn)1例；1例紅皮病性銀屑病治愈；1例紅皮病性+關(guān)節(jié)病性銀屑病獲得顯效。10例患者關(guān)節(jié)炎治療前后療效對(duì)比效果見表1。

2.不良反應(yīng)：1例紅皮病性伴關(guān)節(jié)病性銀屑病患者在治療第6次時(shí)發(fā)生輸液反應(yīng)，靜脈滴注infliximab半小時(shí)后出現(xiàn)面色潮紅、胸悶、氣促、腰痛等不適。心電監(jiān)護(hù)示：心率110次，呼吸26次，血壓141/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。體檢：雙肺無啰音，心律齊，腹軟，無壓痛，雙腎區(qū)無叩痛，考慮infliximab引起輸液反應(yīng)，予暫停infliximab，予苯海拉明及地塞米松5 mg靜脈注射抗過敏等治療，10 min后患者癥狀改善，心電監(jiān)護(hù)示：心率70次，呼吸20次，血壓115/70 mmHg，繼續(xù)使用infliximab，無任何不適。所有患者治療前以及治療后1周監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能，均未見異常。

3.隨訪結(jié)果：隨訪期間（24～50周后），9例患者病情均平穩(wěn)，關(guān)節(jié)及皮損癥狀均未加重，影像學(xué)檢查提示關(guān)節(jié)破壞未進(jìn)一步發(fā)展，ESR及C反應(yīng)蛋白均未升高，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。1例尋常性銀屑病復(fù)發(fā)，皮疹較前加重。

三、討論

infliximab是一種人/鼠嵌合的抗腫瘤壞死因子（TNF）-α單克隆抗體，由鼠IgG Fab段與人IgG Fc部分嵌合組成，能與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-α結(jié)合，阻斷TNF-α與細(xì)胞表面的TNF受體p55和p57蛋白結(jié)合，使TNF-α喪失生物活性。美國(guó)FDA在2006年批準(zhǔn)該藥用于治療銀屑病。推薦用法為：5 mg/kg靜脈滴注，給藥時(shí)間為第0、2、6周，以后每8周1次。研究表明，infliximab治療中重度銀屑病起效快、療效好。有研究者用infliximab治療62例重癥銀屑病患者，其中30例關(guān)節(jié)病性銀屑病中22例曾用過其他生物制劑有弱效或無效，在應(yīng)用infliximab治療6周和14周時(shí)分別有70.0%和84.4%的患者獲得PASI 70。19例患者應(yīng)用infliximab治療1年，PASI評(píng)分下降92.2%（皮疹達(dá)到了清除或完全清除）。其中關(guān)節(jié)病性銀屑病患者第1次用藥后關(guān)節(jié)癥狀即顯著緩解［4］。目前有學(xué)者認(rèn)為，在疾病早期使用infliximab 是治療的最佳時(shí)期［5］。

表1 6例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者治療前后療效比較［中位數(shù)（四分位數(shù)）］

研究發(fā)現(xiàn)，infliximab可誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體，甚至發(fā)生狼瘡樣臨床表現(xiàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道患者在使用infliximab后抗體的形成與應(yīng)用TNF拮抗劑療效的降低和早期停用相關(guān)［6］。IMPACT2研究證實(shí)，MTX的使用既可中和抗體，也可減少輸液反應(yīng)的發(fā)生率［7］。因此我們?cè)谥委?0例銀屑病患者同時(shí)給予甲氨蝶呤治療。本文報(bào)道的10例患者，在治療前均進(jìn)行結(jié)核、肝炎等篩查，其中2例患者為乙肝病毒攜帶者，其肝功均正常，病毒載量均在103以下，請(qǐng)肝病專家會(huì)診，建議服用恩替卡韋。目前最新研究針對(duì)銀屑病患者應(yīng)用infliximab時(shí)應(yīng)給予肝炎檢測(cè)提出了一個(gè)指導(dǎo)方案［8］。2例患者在治療期間隨訪觀察病毒載量，50周后并未上升，反而下降。本組患者中4例患者曾應(yīng)用過其他生物制劑，關(guān)節(jié)及皮損癥狀均未得到明顯減輕，入院后采用聯(lián)合MTX治療方案，起效迅速，療效顯著。10例患者用藥16周時(shí)達(dá)到PASI 70的患者7例，皮疹達(dá)到了清除或完全清除。本組患者中紅皮病性和紅皮病伴關(guān)節(jié)病性銀屑病效果較好，尋常性和尋常性伴關(guān)節(jié)病性有效率達(dá)到75%。Wilsmann-Theis等［9］用infliximab聯(lián)合小劑量MTX治療5例斑塊狀銀屑病患者，MTX的劑量為6 mg/周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用效果比單用MTX好并且不良反應(yīng)少。在隨訪期間（24～50周），10例患者病情均平穩(wěn)，關(guān)節(jié)癥狀及影像學(xué)檢查均提示關(guān)節(jié)破壞未進(jìn)一步發(fā)展，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。但在本研究中有1例患者在治療第6次時(shí)出現(xiàn)輸液反應(yīng)，可能與抗體的產(chǎn)生有關(guān)。

基于本組研究，infliximab聯(lián)合MTX短期治療銀屑病起效迅速，療效顯著，安全性好，可以幫助銀屑病重癥患者安全度過急性期，延緩疾病進(jìn)展并阻止關(guān)節(jié)破壞，避免長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。但是新型生物制劑是一把雙刃劍，只有熟悉這些新型藥物的特點(diǎn)才能精準(zhǔn)駕馭［10］。關(guān)于infliximab和MTX聯(lián)用的療效與安全性是否優(yōu)于二者單用，尚待進(jìn)一步臨床研究。

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