張美霞 徐細明余婷婷 胡毅韓娜娜

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

大腸癌術(shù)后患者行化療聯(lián)合中藥治療的Meta分析

張美霞 徐細明▲余婷婷 胡毅韓娜娜

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢430060

目的系統(tǒng)分析大腸癌術(shù)后患者行化療聯(lián)合中藥治療的有效性、安全性。方法在PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索2004年1月～2014年4月關(guān)于大腸癌術(shù)后患者行化療聯(lián)合中藥治療的隨機對照試驗文獻，并用RevMan 5.2進行統(tǒng)計分析。結(jié)果共納入11篇相關(guān)文獻，859例患者，試驗組450例，對照組409例。結(jié)果顯示：試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（OR=0.32，95%CI：0.25～0.41，P＜0.000 01）；免疫功能及生命質(zhì)量均較對照組明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.91，95%CI：0.75～1.06，P＜0.000 01；MD=10.11，95%CI：5.95～14.28，P＜0.000 01）。結(jié)論大腸癌術(shù)后患者行化療聯(lián)合中藥治療不僅能改善生命質(zhì)量，而且能降低不良反應(yīng)，安全性較高。

大腸癌；化療；中藥治療；隨機對照實驗；Meta分析

大腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，目前對早期大腸癌的治療仍以手術(shù)為主，但轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率高達50%左右[1]?，F(xiàn)代臨床研究也證實，中醫(yī)藥在大腸癌的綜合治療中，特別在抗轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、減少放化療毒副作用、化療增敏、延長生存期、改善生命質(zhì)量等方面有重要作用。以中西醫(yī)結(jié)合為主的綜合治療是目前臨床上針對大腸癌術(shù)后患者最常用的治療手段之一。雖然中西醫(yī)聯(lián)合治療已廣泛應(yīng)用于大腸癌術(shù)后患者，但這些實驗結(jié)果并未完全一致，對聯(lián)合治療缺乏療效及安全性評價。為進一步探討中西醫(yī)聯(lián)合治療大腸癌術(shù)后的治療效果，筆者按照Cochrane系統(tǒng)評價的方法進行了本次薈萃分析研究。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

國內(nèi)生物醫(yī)學(xué)期刊公開發(fā)表的有關(guān)大腸癌術(shù)后化療聯(lián)合中醫(yī)藥的隨機對照試驗。研究對象：所有病例均是經(jīng)病理和/或細胞學(xué)證實的大腸癌患者；年齡＞18歲，無男女限制；試驗組為化療聯(lián)合中藥，對照組為單純化療；主要研究指標為近期療效指標（免疫功能、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量）。

1.2 文獻排除標準

①伴有嚴重內(nèi)科疾病及嚴重感染者；②研究中含有多個病種，未分病種進行統(tǒng)計分析者；③非隨機對照實驗；④非治療性的臨床文獻、動物實驗及綜述類文獻；⑤中英文以外的文獻。

1.3 文獻檢索

在PubMed、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中檢索中文文獻，以“Colorec talcancer、Colorectalcancersurgery、Chemotherapy combined with traditional Chinese medicine、大腸癌術(shù)后、化療聯(lián)合中藥”等為關(guān)鍵詞或篇名或主題詞進行文獻檢索。檢索時限為2004年1月～2014年4月。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價

首先根據(jù)文獻納入和排除標準，剔除明顯不符合標準的文獻。對潛在符合納入標準的文獻進行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標準確定是否最終納入研究。數(shù)據(jù)由2名評價人員獨立提取并根據(jù)RevMan 5.2推薦的Risk of bias tables進行文獻質(zhì)量評價，交叉比對。對于每一個條目，如果滿足（yes），意味著低度偏倚；不滿足（no），則意味著高度偏倚；當文獻中沒有充足的細節(jié)報告，或風險未知，或該條目與研究結(jié)果不相關(guān)（unclear），意味著中度風險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

如果檢驗結(jié)果提示不存在明顯異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。存在異質(zhì)性時，盡可能找到異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，謹慎采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。對連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差值（mean difference，MD），計數(shù)資料采用優(yōu)勢比（dominance ratio，OR）；合并值以95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，繪制森林圖；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)臨床應(yīng)用習(xí)慣將不良反應(yīng)減少程度以Ⅱ、Ⅲ級合并計算，并采用Cochrane漏斗圖方法對發(fā)表偏倚進行評估。上述所有分析均通過RevMan 5.2軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

文獻篩選情況及納入研究的特征通過計算機檢索和手工輔助檢索，共獲得150篇潛在相關(guān)文獻。經(jīng)過閱讀題目、摘 要和全文后，剔除不合格文獻139篇，納入合格文獻11篇[2-12]，共859例研究對象，風險評估結(jié)果見圖1、2。文獻篩選情況見圖3。

2.2 文獻質(zhì)量評價

采用Cochrane評價手冊Handbook 4.6中隨機對照試驗質(zhì)量的6條標準（隨機分配產(chǎn)生、分配隱藏實施、盲法應(yīng)用、數(shù)據(jù)完整性、有無選擇性報道結(jié)果和其他偏倚）進行質(zhì)量評價。

圖1 對納入研究產(chǎn)生偏倚風險項目所占百分比的判斷

圖2 對納入研究中每個作者偏倚風險的判斷

圖3 文獻篩選流程圖

2.3 納入文獻的一般特征

納入研究的一般情況見表1。

2.4 臨床療效分析

2.4.1 不良反應(yīng)的Meta分析對納入的6項研究[2,5-6,9-11]進行異質(zhì)性檢驗，P=0.90，I2=0%，文獻因無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而應(yīng)用固定效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示：化療聯(lián)合中藥與單用化療比較，能顯著降低大腸癌術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率（OR=0.32，95%CI：0.25～0.41，P＜0.000 01）。其中，6項研究[2,5-6,9-11]比較了白細胞減少的發(fā)生率，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.32，95%CI：0.20～0.52，P＜0.000 01），說明與單純化療組比較，化療聯(lián)合中藥能顯著降低白細胞減少的發(fā)生率；有3項研究[2,9-10]報道了血小板減少的發(fā)生率，結(jié)果顯示：兩組在減少血小板減少方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.60，95%CI：0.23～1.59，P=0.31），說明化療聯(lián)合中藥治療不能減少血小板減少的發(fā)生率；有6項研究[2,5-6,9-11]報道了惡心嘔吐的發(fā)生率，結(jié)果顯示：兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.26，95%CI：0.16～0.43，P＜0.000 01），說明化療聯(lián)合中藥能降低惡心嘔吐的發(fā)生率；有6項研究[2,5-6,9-11]報道了腹瀉的發(fā)生率，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.30，95%CI：0.17～0.55，P＜0.000 01），說明化療聯(lián)合中藥能降低腹瀉的發(fā)生率；有6項研究[2,5-6,9-11]研究報道了神經(jīng)毒性的發(fā)生率，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.33，95%CI：0.19～0.60，P=0.0002）。見圖4。

表1 納入研究的一般情況

2.4.2 免疫功能的Meta分析對納入的7項研究[3-5,7-9,12]進行異質(zhì)性檢驗，P＜0.00001，I2=99%，異質(zhì)性來源可能為化療及中藥治療方案的不同，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。合并結(jié)果顯示：化療聯(lián)合中藥與單用化療比較，能較好地改善大腸癌術(shù)后患者免疫功能（MD=0.91，95%CI：0.75～1.06，P＜0.00001）。其中，有7項研究[3-5,7-9,12]報道了CD4+，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=3.98，95%CI：0.86～7.10，P=0.01），說明化療聯(lián)合中藥能提高大腸癌術(shù)后患者的CD4+水平；有6項研究[3-4,7-9,12]報道了CD8+，結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.69，95%CI：-5.51～8.89，P= 0.65），說明與單純化療比較，化療聯(lián)合中藥不能提高CD8+水平；有5項研究[3-4,7-8,12]報道了CD4+/CD8+，結(jié)果顯示：兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=0.27，95%CI：0.07～0.48，P=0.009），說明化療聯(lián)合中藥能顯著提高大腸癌術(shù)后患者的CD4+/CD8+水平；有4項研究[4-5,9,12]報道了CD3+，結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD= 3.65，95%CI：-1.00～8.29，P=0.12），說明與單純化療相比，化療聯(lián)合中藥不能提高CD3+水平；有4項研究[5,7,9,12]報道了自然殺傷細胞（NK），結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.89，95%CI：-0.25～4.03，P= 0.08），說明與單純化療比較，化療聯(lián)合中藥不能提高大腸癌術(shù)后患者的NK水平。見圖5。

圖4 試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析

圖5 試驗組與對照組免疫功能比較的Meta分析

2.4.3 生命質(zhì)量的Meta分析對納入的5項RCT[2-3,7,9,11]進行異質(zhì)性檢驗，P＜0.00001，I2=91%，異質(zhì)性來源可能為化療及中藥治療方案的不同，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示：兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=10.11，95%CI：5.95～14.28，P＜0.000 01），說明化療聯(lián)合中藥與單用化療比較，能較好地改善大腸癌術(shù)后患者的生命質(zhì)量。見圖6。

圖6 試驗組與對照組生命質(zhì)量比較的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入文獻的療效及安全性做漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖圖形不對稱，提示陰性結(jié)果的試驗可能未能發(fā)表，存在發(fā)表性偏倚。見圖7。

圖7 兩組安全性比較的漏斗圖

3 討論

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率位居第三[13-15]，嚴重威脅著人類健康和生命。大腸癌患者臨床主要表現(xiàn)為大便膿血、腹中腫物等，因此大腸癌在中醫(yī)理論看來應(yīng)該屬于“腸風”、“腸蕈”、“便血”、“臟毒”等范疇，病機為正氣內(nèi)虛，氣滯、血瘀、痰結(jié)、濕聚、熱毒等相互糾結(jié)，日久積滯而成[16]。由于早期大腸癌的檢出率低，很多患者診斷明確時已經(jīng)處于進展期。目前大腸癌的治療仍是以手術(shù)為主的綜合治療。統(tǒng)計報道顯示，大腸癌根治術(shù)后5年生存率一般在50%左右[17]，而影響大腸癌生存率最主要的因素是術(shù)后的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。據(jù)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大腸癌術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較高，就目前的醫(yī)療技術(shù)，暫時還不能絕對有效預(yù)防大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但是術(shù)后一系列輔助治療卻可在一定程度上減少大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，抑制惡性進程。近年來，越來越多的學(xué)者采用中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)療法進行綜合治療：中醫(yī)藥治療，中藥分子靶向治療，多層次、多角度、多方位、多靶點治療癌癥，為患者提供整體性、針對性、個性化、綜合性的治療，能有效減輕患者痛苦，提高患者生命質(zhì)量及免疫功能，減少不良反應(yīng)，減少癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延長患者生命周期等，并逐漸廣泛運用于臨床[18-23]。

本文遵循循證醫(yī)學(xué)相關(guān)研究結(jié)果，采用Meta分析對化療聯(lián)合中藥及單純化療治療大腸癌術(shù)后患者的臨床效果及安全性進行了評價。結(jié)果表明，在提高免疫功能、改善生命質(zhì)量和減少不良反應(yīng)方面，化療聯(lián)合中藥組均優(yōu)于單純化療組（P＜0.05），說明大腸癌術(shù)后采用化療聯(lián)合中醫(yī)藥治療能減少不良反應(yīng)，改善患者的預(yù)后，延長患者的生命。綜上所述，大腸癌患者術(shù)后化療聯(lián)合中藥在提高臨床療效和改善預(yù)后生存方面明顯優(yōu)越于化療單一療法，值得在有條件手術(shù)的大腸癌患者治療中廣泛應(yīng)用。

當然，本研究也有不足之處，因納入文獻方法學(xué)上的差距，臨床試驗的規(guī)范性差，所以總體質(zhì)量不高，所納入的臨床試驗對隨機化和分配隱藏的描述資料不全，可能導(dǎo)致選擇、測量及報告偏倚，部分研究的測量指標存有發(fā)表偏倚而無法取得部分灰色文獻，納入病例特征不完全一致，所入選的文獻均是陽性結(jié)果，導(dǎo)致本研究也可能存在一定的發(fā)表偏倚。因此，尚需大量大樣本、高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗進一步證實。

[1]Litle VR，Warren RS，Moore D，etal.Moleeular cytogenetic analysis of cyto-keratin 20-labeled cells in primary tumors and bone marrow aspirates from colorectal carcinoma patients[J].Cancer，1997，79（9）：1664-1670.

[2]茅偉達，蔣立新，周錦儀，等.中藥加化療對大腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響研究[J].中外健康文摘，2011，8（39）：70-72.

[3]林巧妹，王永輝.中醫(yī)綜合方案對大腸癌患者術(shù)后化療不良反應(yīng)的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2014，41（1）：110-112.

[4]范永田，李德川，徐新亞.當歸補血湯聯(lián)合化療對中晚期大腸癌術(shù)后患者免疫功能的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（12）：2843-2844.

[5]張微微，宋偉祥.消瘤化積腸方Ⅰ號配合化療治療大腸癌術(shù)后32例臨床研究[J].河北中醫(yī)，2013，35（1）：69-71. [6]張靜華，楊軍.扶正減毒湯治療大腸癌術(shù)后化療不良反應(yīng)30例臨床觀察[J].山東中醫(yī)雜志，2013，32（12）：874-875.

[7]顧群浩，張曉東，蔡照弟，等.大腸癌術(shù)后患者四君子湯應(yīng)用觀察[J].山東醫(yī)藥，2012，52（34）：73-74.

[8]黃琳，李彬，胡作為，等.復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療對大腸癌術(shù)后化療患者免疫功能的影響[J].中國新藥雜志，2011，20（6）：526-528.

[9]吳國琳，余國友，李劍平，等.扶脾益胃方治療大腸癌術(shù)后化療患者的近期療效及其對免疫功能的影響[J].中國中藥雜志，2010，35（6）：782-785.

[10]韓惠娟，張來喜，陳大志，等.康艾注射液配合化療治療大腸癌術(shù)后60例臨床觀察[J].新中醫(yī)，2010，42（3）：42-43.

[11]汪英，何秀云，李世杰.健脾益腎湯聯(lián)合化療治療大腸癌術(shù)后患者38例療效觀察[J].甘肅中醫(yī)，2008，21（11）：20-21.

[12]劉靜，王維平，周奕陽，等.健脾活血中藥聯(lián)合化療治療對大腸癌術(shù)后患者免疫和血液流變學(xué)的影響[J].江蘇中醫(yī)藥，2005，26（7）：13-14.

[13]Jemal A，SiegelR，Ward E，etal.Cancerstatistics，2009[J]. CA Cancer Jelin，2011，61（2）：69-90.

[14]Mizushima T，Nomura M，F(xiàn)ujii M，et al.Primary colorectal signet-ring cell carcinoma：clinicopathological features and postoperative survival[J].Surg Today，2010，40（3）：234-238.

[15]Earle CC，Weiser MR，Ter Veer A，et al.Effect of lymph node retrieval rates on the utilization of adjuvant chemo therapy in stageⅡcolon cancer[J].J Surg Oncol，2009，100（7）：525-528.

[16]周仲瑛.中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[M].2版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：448.

[17]Parkin DM，Bray F，F(xiàn)eday J，etal.Globalcancer statistics，2002[J].Cancer J Clin，2005，55（2）：74-108.

[18]呂仙梅，鄭堅，朱瑩杰，等.中醫(yī)藥聯(lián)合化療對大腸癌Ⅱ、Ⅲ期患者生存期的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（9）：1165-1170.

[19]劉紅茹，劉紅英，王潤超，等.中藥對結(jié)直腸癌術(shù)后化療減毒增效作用的臨床研究[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報，2013，28（1）：12-13.

[20]殷曉聆，趙凡塵，蔡淦，等.健脾中藥配合化療治療晚期大腸癌臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2011，45（7）：43-44.

[21]李少輝.祖國醫(yī)學(xué)在腫瘤康復(fù)中的應(yīng)用[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)報，2010，12（5）：90-92.

[22]孟可，許斌.中醫(yī)中藥治療大腸癌概況[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14（5）：141.

[23]陳立偉，汪瑜菡，賈英杰.中藥聯(lián)合化療治療大腸癌臨床進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14（4）：254.

Meta-analysis ofchemotherapy combined with traditionalChinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer

ZHANG Meixia XU Ximing▲YU Tingting HU Yi HAN Nana
Cancer Center,Renmin Hospital of Wuhan University,Hubei Province,Wuhan 430060,China

ObjectiveTo analyze the effect and security of chemotherapy combined with traditional Chinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer systematically.MethodsThe PubMed,EMBASE,CBM,CNKI,VIP and Wanfang Data were searched for the randomized controlled trials of chemotherapy combined with traditional Chinese medicine in postoperative patients with colorectal cancer from January 2004 to April 2014,and RevMan 5.2 was used for data analysis.Results11 articles were eventually brought into the randomized controlled trial,a total of 859 patients.Among them,450 cases were in the treatment group and 409 cases were in the control group.According to the Meta analysis:the incidence rate of adverse reactions in the treatment group was lower than that of control group(OR= 0.32,95%CI:0.25-0.41,P＜0.000 01);the immunologic function and quality of life were significantly improved compared to the control group,the differences were statistically significant(OR=0.91,95%CI:0.75-1.06,P＜0.000 01;OR=10.11,95%CI:5.95-14.28,P＜0.000 01).ConclusionChemotherapy combined with traditional Chinese medicine not only can improve the quality of life and immunologic function,but also reduce adverse reactions and has a higher security.

Colorectal cancer;Chemotherapy;Traditional Chinese medicine treatment;Randomized controlled trials; Meta-analysis

R735.3

A

1673-7210（2015）08（b）-0092-05

2015-01-08本文編輯：張瑜杰）

張美霞（1989.11-），女，湖南常德人，武漢大學(xué)2013級腫瘤專業(yè)在讀碩士研究生；研究方向：消化道腫瘤?！?/p>