牛蕾雷麗

遼寧省阜新市中心醫(yī)院病理科，遼寧阜新123000

胃癌組織中一氧化氮合酶與整合素連接激酶的表達(dá)及意義

牛蕾雷麗

遼寧省阜新市中心醫(yī)院病理科，遼寧阜新123000

目的研究胃癌組織中微血管密度（MVD）的分布、一氧化氮合酶（NOS）與整合素連接激酶（ILK）表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系。探討MVD、一氧化氮合酶（iNOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）、ILK在胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中的意義及其相關(guān)性。方法應(yīng)用免疫組化SABC染色檢測(cè)48例阜新市中心醫(yī)院2010年3月～2014年3月行根治性手術(shù)的胃癌組織標(biāo)本中iNOS、eNOS、nNOS、ILK的表達(dá)情況，對(duì)腫瘤微血管以CD34抗體染色標(biāo)記并檢測(cè)MVD值，并分析iNOS、eNOS、nNOS、ILK的相關(guān)性。結(jié)果iNOS、eNOS、nNOS、ILK在胃癌組織中的陽性表達(dá)率依次為72.92%（35/48）、81.25%（39/48）、83.33%（40/48）、37.5%（18/48）。不同病理類型的胃癌組織中iNOS、eNOS、nNOS、ILK的陽性表達(dá)率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TNMⅢ+Ⅳ期胃癌組織中的iNOS、ILK陽性表達(dá)。明顯高于TNMⅠ+Ⅱ（P＜0.05），但TNMⅢ+Ⅳ期與TNMⅠ+Ⅱ期胃癌組織中的eNOS、nNOS陽性表達(dá)。比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同病理類型的MVD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不同TNM分期的MVD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。iNOS、ILK陽性表達(dá)的胃癌組織中的MVD值均明顯高于陰性表達(dá)的MVD值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），胃癌組織中iNOS與ILK的表達(dá)水平呈正相關(guān)（r= 0.375，P＜0.05）。結(jié)論iNOS、eNOS、nNOS、ILK的持續(xù)遞增式表達(dá)提示其可能參與了胃癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，構(gòu)建了腫瘤發(fā)展的血管網(wǎng)。iNOS與ILK正性相關(guān)，可能通過iNOS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑啟動(dòng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤早期的血管發(fā)生和形成。

胃癌；微血管密度；整合素連接激酶；一氧化氮合酶

腫瘤組織中血管的生成是腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)生的主要因素，而惡性腫瘤微血管網(wǎng)的早期建立及快速生長(zhǎng)是其快速侵襲和發(fā)展的原因。一氧化氮合酶（NOS）由誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）三種同工酶構(gòu)成，作為一氧化氮（NO）合成的關(guān)健限速酶，其表達(dá)直接影響NO的生成。研究發(fā)現(xiàn)，催化NO生成的NOS活性的增高與腫瘤血管生成關(guān)系密切[1]。Hannigan等[2]于1996年率先在酵母菌雙雜合篩選系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的一種蛋白激酶，它就是整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）。它可以調(diào)節(jié)諸多細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、增殖、存活、遷移和侵襲，在血管形成的化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)中起著重要傳導(dǎo)調(diào)控作用[3]。本研究通過研究胃癌中NOS與ILK的表達(dá)和腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）的高低，并分析其相關(guān)性，探討其在腫瘤的生長(zhǎng)過程中對(duì)血管的協(xié)同作用及其在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取阜新市中心醫(yī)院2010年3月～2014年3月行根治性手術(shù)的胃癌病標(biāo)本，并從中隨機(jī)選取48例。所有腫瘤組織標(biāo)本均常規(guī)固定包埋，HE染色，病理確診為胃癌，且病例術(shù)前均未行放療及化療治療。其中男29例，女19例；年齡39～78歲，平均（59.27±0.01）歲；病理類型：高中分化腺癌13例，低分化腺癌27例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌4例；根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（UICC）關(guān)于胃癌TNM分期方法[4]進(jìn)行臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期14例，Ⅲ期21例，Ⅳ期3例。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑兔抗人iNOS多克隆抗體、兔抗人eNOS多克隆抗體、兔抗人nNOS多克隆抗體（武漢博士德生物工程有限公司）；鼠抗人ILK單克隆抗體、兔抗人CD34多克隆抗體、免疫組化SABC染色試劑盒、DAB顯色盒（福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司）。

1.2.2 方法用免組化SABC染色觀察iNOS、eNOS、nNOS、ILK、CD34在胃癌中的表達(dá)分布情況。每次染色流程均設(shè)有對(duì)照作為染色質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。陽性對(duì)照用武漢博士德生物工程有限公司和福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司已證實(shí)的陽性iNOS、eNOS、nNOS、ILK、CD34切片為對(duì)照，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照，至少有2名有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師獨(dú)立觀察切片。

1.2.3 結(jié)果判定兩名病理醫(yī)師采用雙盲法在200倍視野下隨機(jī)選取5個(gè)視野，記數(shù)每個(gè)視野中腫瘤上皮細(xì)胞的染色情況。以PBS代替一抗作陰性對(duì)照，iNOS、eNOS、nNOS、ILK陽性著色位于細(xì)胞質(zhì)中呈彌漫或散在的棕黃色顆粒的細(xì)胞記為陽性細(xì)胞。根據(jù)瘤組織中陽性細(xì)胞的有無及數(shù)量分為：陰性（-）：未見陽性細(xì)胞；弱陽性（+）：陽性細(xì)胞＜10%；陽性（++）：陽性細(xì)胞10%～30%；強(qiáng)陽性（+++）：陽性細(xì)胞＞30%[5]。

MVD計(jì)數(shù)參照Weidner等[6]報(bào)道的方法，選取被CD34染成棕色的腫瘤微血管分布的最高區(qū)域，以與背景明顯有別的任何一個(gè)棕色染色的內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞叢作為一個(gè)血管，只要結(jié)構(gòu)不連續(xù)，分支結(jié)構(gòu)也作為一個(gè)血管計(jì)數(shù)。先在100倍光鏡下尋找腫瘤中血管密度最高的5個(gè)區(qū)域，然后在400倍鏡下計(jì)數(shù)MVD，5個(gè)區(qū)域的均值為該腫瘤的MVD值。計(jì)數(shù)由2名不知臨床資料的高年資病理醫(yī)師完成，結(jié)果取兩者的平均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。Spearman相關(guān)分析iNOS、eNOS、nNOS、ILK在胃癌中陽性表達(dá)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組織NOS、ILK、MVD的測(cè)定結(jié)果

iNOS、eNOS、nNOS主要在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，呈棕褐色顆粒狀（圖1～3，封四）；ILK主要也在細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，呈棕褐色顆粒狀（圖4，封四），且腫瘤浸潤(rùn)邊緣部位染色陽性比腫瘤中心部位多見，同一癌組織內(nèi)癌細(xì)胞間表達(dá)強(qiáng)度不均一。本組中iNOS、eNOS、nNOS、ILK的陽性表達(dá)率依次為72.92%（35/48），81.25%（39/48），83.33%（40/48），37.5%（18/48）。根據(jù)腫瘤類型，不同病理類型的iNOS、eNOS、nNOS、ILK陽性表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；iNOS、ILK在TNMⅢ+Ⅳ期胃癌組織中的陽性表達(dá)明顯高于TNMⅠ+Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但eNOS、nNOS在TNMⅢ+Ⅳ期與TNMⅠ+Ⅱ期胃癌組織中的陽性表達(dá)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MVD用CD34抗原標(biāo)記，主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞膜（圖5，封四）。MVD染色呈棕黃色，分布不均，最密集的染色區(qū)域即“熱點(diǎn)”主要位于癌灶邊緣。不同病理類型的MVD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；不同TNM分期的MVD值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 胃癌組織中NOS、ILK的表達(dá)與MVD的關(guān)系

iNOS、ILK在胃癌組織中陽性表達(dá)的MVD值均明顯高于陰性表達(dá)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.940、3.613，P＜0.05）；eNOS、nNOS在胃癌組織中陽性表達(dá)的MVD值與陰性表達(dá)者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.440、0.361，P＞0.05）。見表2。

表1 胃癌組織中NOS、ILK、MVD的測(cè)定結(jié)果[n（%）]

表2 MVD值及NOS、ILK表達(dá)與胃癌的關(guān)系

2.3 胃癌組織中NOS與ILK表達(dá)的關(guān)系

不同的iNOS表達(dá)的胃癌組織中ILK表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），相關(guān)性分析顯示，胃癌組織中iNOS與ILK表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.375，P＜0.05)。胃癌組織中eNOS、nNOS與ILK表達(dá)無明顯關(guān)系（P＞0.05）。見表3。

3 討論

NOS是NO合成的限速酶，在人和動(dòng)物的正常組織細(xì)胞中存在廣泛,并且在許多惡性腫瘤組織中廣泛表達(dá),其活性變化通過三種亞型，即誘導(dǎo)型（iNOS）、內(nèi)皮型（eNOS）和神經(jīng)型（nNOS）直接調(diào)節(jié)NO生成量及其生物學(xué)行為。近年有研究證明[7]，NO主要在介導(dǎo)的腫瘤血管形成過程的各個(gè)步驟如新的血管網(wǎng)構(gòu)建和血管腔的形成中起著重要作用。NO對(duì)腫瘤的影響主要是促進(jìn)局部微血管網(wǎng)的建立和調(diào)節(jié)局部血供，通過對(duì)血管網(wǎng)及血流量的控制起到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用。有研究表明NO在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中具有濃度依賴作用。Ziche等[8]認(rèn)為低濃度的NO能夠有效對(duì)抗基因突變，并激活機(jī)體防御功能；高濃度的NO則失去對(duì)基因突變的控制，轉(zhuǎn)而刺激基因突變，誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。Saffi等[9]則認(rèn)為在腫瘤的生長(zhǎng)過程中，低濃度的NO在腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑中起調(diào)節(jié)作用,調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤微血管網(wǎng)建立，從而有利于腫瘤生長(zhǎng),而高濃度的NO則表現(xiàn)為細(xì)胞毒性作用,影響腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。雖然對(duì)于NO濃度對(duì)腫瘤的影響尚有爭(zhēng)論，但可以肯定的是不同濃度下NO對(duì)腫瘤的作用不同。

表3 胃癌組織中NOS與ILK表達(dá)間的關(guān)系（例）

ILK是一種多功能酶，能參與到多種信號(hào)傳導(dǎo)通路中，在腫瘤形成的過程中起重要作用。Sa等[10]研究發(fā)現(xiàn)將過表達(dá)的ILK細(xì)胞導(dǎo)入裸鼠體內(nèi)可導(dǎo)致裸鼠腫瘤發(fā)生，提示ILK是個(gè)致癌基因。黃漢等[11]證實(shí)在口腔腺樣囊腺癌中ILK高表達(dá)，也提示ILK的高表達(dá)與惡性腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性。將腫瘤發(fā)生歸于細(xì)胞生理的6種基本改變：生長(zhǎng)信號(hào)的自我滿足；生長(zhǎng)抑制（抗生長(zhǎng)）的失敏感；細(xì)胞程序性死亡（凋亡）的破壞；無限制的復(fù)制潛能；永生的血管生成能力；組織侵襲和轉(zhuǎn)移性。ILK參加細(xì)胞基礎(chǔ)功能的調(diào)控，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控來影響細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)的相互作用，因此ILK的改變，哪怕是表達(dá)和活性的微小改變，也將導(dǎo)致細(xì)胞增殖的異常，腫瘤基因的發(fā)生以及細(xì)胞內(nèi)外基質(zhì)的相互作用。

本研究結(jié)果顯示：iNOS、eNOS、nNOS、ILK在腫瘤浸潤(rùn)邊緣部位染色陽性比腫瘤中心部位多見，不同病理類型胃癌組織中的iNOS、eNOS、nNOS、ILK差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MVD最密集的染色區(qū)域即“熱點(diǎn)”主要位于癌灶邊緣，不同病理類型胃癌組織中的MVD差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TNMⅢ+Ⅳ期胃癌組織中的的iNOS、ILK陽性表達(dá)率及MVD均明顯高于TNMⅠ+Ⅱ期胃癌組織。說明在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中有大量的微血管產(chǎn)生，且呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，侵襲性強(qiáng)，越至腫瘤晚期腫瘤惡性程度越高這種癌灶邊緣表達(dá)越強(qiáng)烈，轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)，其原因可能是由于腫瘤內(nèi)微血管的快速形成，以及腫瘤內(nèi)血管網(wǎng)的廣泛建立，增加了腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的概率，從而增加其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率與能力。Jenkins等[12]的研究發(fā)現(xiàn)iNOS-19細(xì)胞形成的瘤體中MVD表達(dá)明顯增高，提示有更多的新生血管生成；Gallo等[13]對(duì)頭頸發(fā)生惡性腫瘤的患者進(jìn)行MVD值和NOS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨腫瘤惡性程度增高，NOS表達(dá)增加，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與NOS存在相關(guān)性，腫瘤MVD的變化趨勢(shì)與NOS的變化趨勢(shì)相一致。而eNOS、nNOS在TNMⅢ+Ⅳ期與TNMⅠ+Ⅱ期胃癌組織中的陽性表達(dá)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；iNOS、ILK在胃癌組織中陽性表達(dá)的MVD值均明顯高于陰性表達(dá)的MVD值；而eNOS、nNOS在胃癌組織中陽性表達(dá)的MVD值均與陰性表達(dá)的MVD值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），其原因可能與其發(fā)生機(jī)制有關(guān)，eNOS及nNOS主要參與機(jī)體正常生理功能的調(diào)節(jié)，而iNOS則在病理?xiàng)l件下被激活，參與機(jī)體免疫及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。

本研究顯示：胃癌患者iNOS與ILK的表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=0.375，P＜0.05）；eNOS、nNOS與ILK的表達(dá)無明顯相關(guān)（P＞0.05），說明ILK在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中與iNOS所引起的血管變化存在聯(lián)系，可能是ILK信號(hào)通道在整合素ανβ3的激活下，AKT在AKT絲氨酸473位點(diǎn)磷酸化的情況下發(fā)生激活，從而增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤血管通路的形成及微血管網(wǎng)的建立[14]。Pkb/Akt-473絲氨酸，使mTOR/FRAP-2448磷酸化水平增高，激活了Akt/iNOS通路，促進(jìn)HIF-1α產(chǎn)生，通過iNOS調(diào)節(jié)NO調(diào)節(jié)濃度，達(dá)到誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，啟動(dòng)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)了血管生成，從而起到了促血管生成的作用[15]；同時(shí)ILK活化后使GSK-3磷酸化失活，GSK-3磷酸化失活后失去了磷酸化AP-1的能力，使得被脫磷酸化的AP-1恢復(fù)了與啟動(dòng)子結(jié)合的能力，繼而與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體結(jié)合，激活受體轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄[16]。

惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一直以來都是科學(xué)研究的熱點(diǎn)，通過對(duì)腫瘤細(xì)胞因子的研究，可以在分子生物學(xué)水平探討腫瘤的形成機(jī)制，進(jìn)一步揭示腫瘤發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，為腫瘤臨床治療提供新的思路、新的方法。

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Expressions and significance of nitric oxide synthase and integrin-linked kinase in gastric cancer tissues

NIU Lei LEI Li
Department of Pathology,Central Hospital of Fuxin City,Liaoning Province,Fuxin 123000,China

ObjectiveTo detect the expressions of nitric oxide synthase(NOS)and integrin-linked kinase(ILK)in gastric cancer tissues,and analyze the relationship of clinicopathologic factors among them.MethodsFrom March 2010 to March 2014,in Central Hospital of Fuxin City,48 gastric cancer tissues samples from radical surgery were selected, and the expressions of iNOS,eNOS,nNOS and ILK of these samples were detected by SABC immunohistochemical stain.The correlation of iNOS,eNOS,nNOS and ILK were statistically analyzed.ResultsThe positive expression rates of iNOS,eNOS,nNOS and ILK in gastric cancer tissues were 72.92%(35/48),81.25%(39/48),83.33%(40/48),37.5% (18/48).The positive expression rates of iNOS,eNOS,nNOS and ILK in differentgastric cancer pathologicaltype had statistically significantdifferences(P＜0.05);The positive expression of iNOS and ILK in TNMⅢ+Ⅳphase were significantly higher than those in TNMⅠ+Ⅱphase(P＜0.05)，but The positive expression of eNOS,nNOS in TNMⅢ+Ⅳphase and TNMⅠ+Ⅱphase were compared,the differences were not statistically significant(P＞0.05).MVD in different gastric cancer pathological type had statistically significantdifference(P＜0.05),MVD in different TNM phase had statistically significantdifference(P＜0.05).MVD of iNOS,ILK positive expression gastric cancer tissues were higher than those of nagtive expression,the differences were statistically significant(P＜0.05),iNOS of gastric cancer tissues had a positive correlation with ILK(r=0.375,P＜0.05).ConclusioniNOS、eNOS、nNOS、ILK continous increasing expressions participate in the development,invasion and metastasis process of gastric cancer.The positive correlation of iNOS and ILK might start signal transduction pathways by expression of VEGF,promote early tumor angiogenesis and formation.

Gastric Cancer;Microvessel density;Integrin-linked kinase;Nitric oxide synthase

R656.6；R735.2

A

1673-7210（2015）08（b）-0083-05

2015-03-20本文編輯：蘇暢）