辜國(guó)軍 秦錯(cuò)

1.四川省眉山市第二人民醫(yī)院普通外科，四川眉山620010；

2.四川省都江堰市人民醫(yī)院普外科，四川都江堰611830

FOLFOX4與5-FU/LV方案用于結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的遠(yuǎn)期療效分析

辜國(guó)軍1秦錯(cuò)2

1.四川省眉山市第二人民醫(yī)院普通外科，四川眉山620010；

2.四川省都江堰市人民醫(yī)院普外科，四川都江堰611830

目的探討結(jié)直腸癌根治術(shù)后行FOLFOX4與5-FU/LV輔助化療方案的遠(yuǎn)期療效。方法選擇四川省眉山市第二人民醫(yī)院2011年12月～2014年5月收治的63例結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者為研究對(duì)象，根據(jù)化療方案的不同將其分為試驗(yàn)組30例和對(duì)照組33例，其中對(duì)照組術(shù)后給予5-FU/LV輔助化療，試驗(yàn)組術(shù)后行FOLFOX4方案化療，兩組患者至少接受4個(gè)周期的化療方案。分析比較兩組患者生存時(shí)間及化療不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者隨訪12～40個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28.1個(gè)月。試驗(yàn)組中位生存時(shí)間為30.2個(gè)月，對(duì)照組為22.3個(gè)月，兩組患者中位生存時(shí)間經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（HR=1.87，95%CI：1.06～3.64，P＜0.05）。兩組患者主要不良反應(yīng)為1～2級(jí)胃腸道反應(yīng)。結(jié)論FOLFOX4化療方案用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后輔助化療可顯著延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)。

結(jié)直腸癌；輔助化療；臨床療效；預(yù)后

近年來(lái)流行病學(xué)資料顯示，消化道腫瘤特別是結(jié)直腸癌（colorectal cancer）發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，在西方發(fā)達(dá)國(guó)家中發(fā)病率及病死率位居惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[1]，是消化道最為常見(jiàn)的實(shí)體惡性腫瘤，也是消化道腫瘤致死的重要原因。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口結(jié)構(gòu)的不斷變化，人口老齡化加劇，老年人口比例呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，人們?nèi)粘Ｉ铒嬍沉?xí)慣的西方化，高蛋白飲食和低強(qiáng)度勞動(dòng)導(dǎo)致我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)。近年來(lái)，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)大中城市結(jié)直腸癌的發(fā)病率已接近西方國(guó)家水平，并有超過(guò)發(fā)達(dá)國(guó)家水平的趨勢(shì)。這可能與我國(guó)居民的生活習(xí)慣和飲食方式逐步向西方靠近有關(guān)，同時(shí)也可能與結(jié)直腸癌的篩查手段提高有關(guān)[2]。來(lái)自權(quán)威的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，據(jù)估計(jì)我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率在今后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)仍將繼續(xù)上升，成為我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[3-4]。因此，廣大醫(yī)務(wù)工作者要加強(qiáng)對(duì)結(jié)直腸癌的重視，對(duì)于一些危險(xiǎn)人群應(yīng)盡早予以進(jìn)行全面的篩查，及早發(fā)現(xiàn)早期病變，提高結(jié)直腸癌的預(yù)后和生存期。臨床研究顯示，早期結(jié)直腸癌預(yù)后較好，術(shù)后可長(zhǎng)期生存，5年生存率較高，且患者術(shù)后生命質(zhì)量較高，部分早期結(jié)直腸癌患者通過(guò)手術(shù)治療可達(dá)到治愈。但晚期發(fā)生腸梗阻或遠(yuǎn)程轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌預(yù)后較差，5年生存率較低，此類(lèi)患者大多失去手術(shù)治愈時(shí)機(jī)，只能采用全身放療[5]，上述保守治療可緩解患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期和總生存期。但對(duì)于部分結(jié)直腸癌患者，手術(shù)根治后仍需進(jìn)行輔助化療，以減少?gòu)?fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，目前根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）結(jié)腸癌診療指南，結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療與最佳支持治療相比可顯著降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率和生命質(zhì)量。目前常用的結(jié)直腸癌化療方案較多，各個(gè)方案臨床療效和毒性反應(yīng)報(bào)道不一，各有優(yōu)缺點(diǎn)。FOLFOX4與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣（5-FU/LV）為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療方案，但其對(duì)患者的遠(yuǎn)期臨床療效并無(wú)統(tǒng)一結(jié)論[6]，因此本研究探討，F(xiàn)OLFOX4與5-FU/LV化療方案對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取四川省眉山市第二人民醫(yī)院普通外科2011年12月～2014年5月收治的63例結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷；CT及腹部B超未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；體力評(píng)分0～2分者；既往否認(rèn)化療藥物過(guò)敏史者；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱核磁共振成像顯示多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者；合并其他惡性腫瘤者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；嚴(yán)重心功能不全者；出凝血功能障礙者；獲得性免疫缺陷綜合征者；孕產(chǎn)婦。本研究通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)討論同意實(shí)施。入組患者或監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)，自愿加入該臨床研究?；颊吒鶕?jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)入組后，根據(jù)化療方案的不同將其分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。

1.2 方法

對(duì)照組：患者給予5-FU/LV方案，亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，20080718）每日200 mg/m2靜注2 h+口服5-FU（浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司，43230123）每日400 mg/m2。試驗(yàn)組給予FOLFOX4方案：在5-FU/LV方案基礎(chǔ)上，第1天靜脈點(diǎn)滴時(shí)給予奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，20040817）85 mg/m2+5%葡萄糖溶液，2～6 h點(diǎn)滴結(jié)束。兩種給藥方案均于2～3周進(jìn)行1次，注意患者出現(xiàn)3～4級(jí)反應(yīng)，一旦出現(xiàn)4級(jí)反應(yīng)，立即減小藥量或停止用藥。1個(gè)療程后檢查血常規(guī)及生化，并記錄每次的副作用。

1.3 隨訪及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

術(shù)后進(jìn)行隨訪，術(shù)后3個(gè)月內(nèi)每個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，隨后每3個(gè)月1次，隨訪1年后，每6個(gè)月隨訪1次。每次隨訪檢查胸片、腹部CT、B超以及血清腫瘤標(biāo)志物。不良反應(yīng)根據(jù)WHO制定的4級(jí)不良反應(yīng)評(píng)級(jí)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。患者生存時(shí)間采用中位數(shù)表示，組間比較繪制Kaplan-Maier生存曲線，采用Log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)及腫瘤分化程度等一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組患者生存情況比較

兩組患者隨訪12～40個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28.1個(gè)月。試驗(yàn)組中位生存時(shí)間為30.2個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間為22.3個(gè)月，Log-rank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.87，95%CI：1.06～3.64，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

2.3 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、貧血、食欲不振、脫發(fā)、色素沉著，且級(jí)別多為1～2級(jí)，試驗(yàn)組未出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)。對(duì)照組中有1例患者出現(xiàn)3級(jí)嘔吐。兩組患者不良反應(yīng)具體見(jiàn)表2。

3 討論

大腸癌包括結(jié)腸癌和直腸癌，是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)存在較大差異，在北美及西歐等國(guó)家發(fā)病率較高，約為50/10萬(wàn)，而在東亞、南美及非洲等國(guó)家發(fā)病率較低[7-9]。但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及飲食習(xí)慣的改變，東亞國(guó)家結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，結(jié)直腸癌是我國(guó)目前患病率和病死率較高的實(shí)體消化道惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示近年來(lái)結(jié)直腸惡性腫瘤呈逐年上升趨勢(shì)[5,10]。眾所周知，早期結(jié)直腸癌以手術(shù)治療為主，手術(shù)將腫瘤及區(qū)域淋巴結(jié)完整切除后臨床療效確切，早期患者有望通過(guò)手術(shù)治愈，5年生存率較高，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較小。但部分接受手術(shù)治療的患者術(shù)后往往需要進(jìn)行輔助化療，臨床研究證實(shí)術(shù)后輔助化療可以殺死血液中殘留的微小轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)殺滅遠(yuǎn)處潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶，降低術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高預(yù)后[11-12]。但是否所有結(jié)直腸癌術(shù)后患者均需要進(jìn)行輔助化療目前尚存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為，術(shù)后使用輔助化療有助于殺滅未轉(zhuǎn)移灶和循環(huán)腫瘤細(xì)胞，并且能夠有效改善預(yù)后，防止癌癥的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，顯著提高患者無(wú)病生存時(shí)間和總生存時(shí)間[13]。但亦有文獻(xiàn)報(bào)道，Ⅰ期無(wú)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者并不能從術(shù)后輔助化療中獲益且聯(lián)合化療副作用發(fā)生率較高，患者一般耐受性較差[9,14]，化療的同時(shí)降低了患者的免疫反應(yīng)，不利于術(shù)后患者恢復(fù)。對(duì)于這部分患者術(shù)后可能無(wú)法從輔助化療中獲益，因此對(duì)于該部分結(jié)直腸癌術(shù)后患者不常規(guī)推薦輔助化療。同時(shí)結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療方案眾多，臨床報(bào)道不同的化療方案其臨床客觀緩解率、完全反應(yīng)率、部分反應(yīng)率、疾病穩(wěn)定率及進(jìn)展率不同，同時(shí)毒性反應(yīng)也并不相同。因此，如何選擇化療療效高而不良反應(yīng)較輕的化療方案是目前結(jié)直腸癌腫瘤術(shù)后化療的研究熱點(diǎn)。同時(shí)根據(jù)患者的臨床特征及分子標(biāo)志物選擇個(gè)體化的化療方案也是將來(lái)腫瘤化療的方向。

圖1 兩組患者生存曲線比較

表2 兩組化療不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

本研究采用前瞻性臨床對(duì)照的研究方法，通過(guò)分析66例結(jié)直腸癌術(shù)后患者化療效果，結(jié)果顯示，兩組患者隨訪12～40個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為28.1個(gè)月。試驗(yàn)組中位生存時(shí)間為30.2個(gè)月，對(duì)照組為22.3個(gè)月，兩組患者中位生存時(shí)間經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)果提示，試驗(yàn)組化療方案遠(yuǎn)期生存率明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)于術(shù)后輔助化療療效更佳。兩組患者主要不良反應(yīng)為1～2級(jí)胃腸道反應(yīng)。本研究結(jié)果認(rèn)為，F(xiàn)OLFOX4化療方案用于結(jié)直腸癌患者行根治術(shù)后輔助化療可顯著延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)。

5-FU是結(jié)直腸癌最常用的化療藥物之一，臨床上已使用40余年，5-FU進(jìn)入人體后先被人體內(nèi)的代謝酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合成。此外，還能摻入RNA，通過(guò)阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而達(dá)到抑制RNA合成的作用。5-FU為細(xì)胞周期特異性藥，主要抑制S期瘤細(xì)胞。S期為DNA合成期，為細(xì)胞分裂進(jìn)行DNA分子的準(zhǔn)備，5-FU可以抑制DNA合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖分裂。LV可促進(jìn)5-FU的活性代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶共價(jià)形成三元復(fù)合物，從而強(qiáng)化5-FU的抗腫瘤活性。奧沙利鉑為第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，其抗癌機(jī)制及抗癌普與順鉑并不完全相同，因此對(duì)于順鉑治療失敗或耐藥的腫瘤仍可應(yīng)用奧沙利鉑進(jìn)行治療。

FOLFOX4與5-FU/LV毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差別，且不良反應(yīng)多為1～2級(jí)。5-Fu需經(jīng)過(guò)酶轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸而具有抗腫瘤活性，本研究中試驗(yàn)組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組中有1例患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心嘔吐。與國(guó)外研究報(bào)道相比，本組患者毒性反應(yīng)的發(fā)生率較低[15]，分析原因主要有筆者采用的是5-FU靜脈給藥，且療程間隔為3周，其毒性反應(yīng)小于沖擊給藥方案，且適當(dāng)?shù)寞煶涕g隔延長(zhǎng)了患者對(duì)毒性反應(yīng)的耐受程度；有學(xué)者曾經(jīng)對(duì)68例患者使用奧沙利鉑發(fā)現(xiàn)，當(dāng)藥量累積達(dá)到900 mg/m2時(shí)患者神經(jīng)系統(tǒng)毒性最高[16]。另外基因耐受因素與化療毒性有待進(jìn)一步研究，一般5-FU心臟毒性發(fā)生率為1.2%～7.6%，但本組患者化療未出現(xiàn)明顯心肌損害表現(xiàn)，除1例患者自身具有冠心病病史，檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者心肌肌鈣蛋白水平升高，停藥后給予心臟保護(hù)藥物，患者癥狀明顯緩解。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)結(jié)直腸患根治術(shù)后患者實(shí)行FOLFOX4輔助化療方案可以顯著延長(zhǎng)患者中位生存時(shí)間，不良反應(yīng)與5-FU/LV相似。但本研究納入患者例數(shù)較少，隨訪時(shí)間有限，因此應(yīng)進(jìn)一步增加樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，為結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療提供更充分的臨床證據(jù)。

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015[J]. CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

[2]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[3]Liu S，Zheng R，Zhang M，et al.Incidence and mortality of colorectal cancer in China，2011[J].Chin J Cancer Res，2015，27（1）：22-28.

[4]Zheng ZX，Zheng RS，Zhang SW，et al.Colorectal cancer incidence and mortality in China，2010[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（19）：8455-8460.

[5]Chen YS，Xu SX，Ding YB，etal.Colorectalcancerscreening in high-risk populations：a survey ofcognition among medical professionals in Jiangsu，China[J].Asian Pac J Cancer Prev，2014，14（11）：6487-6491.

[6]Qin S，Cheng Y，Liang J，et al.Efficacy and safety of the FOLFOX4 regimen versus doxorubicin in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma：a subgroup analysis of the EACH study[J].Oncologist，2014，19（11）：1169-1178.

[7]Petrelli F，Coinu A，Ghilardi M，et al.Efficacy of Oxaliplatin-based chemotherapy+Bevacizumab as first-line treatment for advanced colorectal cancer：a systematic review and pooled analysis of published Trials[J].Am J Clin Oncol，2015，38（2）：227-233.

[8]Wang T，Nan H，Zhang C，et al.Aidi injection combined with FOLFOX4 chemotherapy regimen in the treatment of advanced colorectal carcinoma[J].J Cancer Res Ther，2014，10（Suppl 1）：52-55.

[9]Shi L，Zhao J，Lu Q，et al.Initial hepatic artery infusion and systemic chemotherapy for asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastasis[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：1000-1008.

[10]Qin S，Cheng Y，Liang J，et al.Efficacy and safety of the FOLFOX4 regimen versus doxorubicin in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma：a subgroup analysis ofthe EACH study[J].Oncologist，2014，19（11）：1169-1178.

[11]Zhu YL，Lou J，Guo JY，etal.A meta analysis ofcetuximab plus oxaliplatin based chemotherapy regimen for metastatic colorectal cancer[J].Indian J Cancer，2014，51（Suppl 3）：e113-e116.

[12]Zheng QH，Wu XL，Che XL，et al.Chemotherapy combined with target drugs in the treatment of advanced colorectal cancer：A meta-analysis based on Chinese patients[J].Indian J Cancer，2014，51（Suppl 3）：e110-e112.

[13]Carreres-Prieto M，Lopez-Sisamon D，Layos-Romero L. Interstitial lung disease induced by raltitrexed-oxaliplatin based chemotherapy for colorectal cancer：a case report[J].Farm Hosp，2015，39（2）：118-119.

[14]van der Werf A，Blauwhoff-Buskermolen S，Langius JA，et al.The effect of individualized NUTritional counseling on muscle mass and treatment outcome in patients with metastatic colo rectal cancer undergoing chemotherapy：a randomized controlled trial protocol[J].BMC Cancer，2015，15（1）：1092.

[15]Zhang G，Zhou X，Lin C.Efficacy of chemotherapy plus bevacizumab as first-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer：a meta-analysis and up-date[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（1）：1434-1445.

[16]汪曉東，曹霖，曾天芳，等.多學(xué)科協(xié)作診治模式下新輔助/輔助化療聯(lián)合結(jié)直腸癌手術(shù)的臨床效果[J].中國(guó)普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2008，15（8）：615-619.

Analysis on long term efficacy of FOLFOX4 and 5-FU/LV regimens for adjuvant chemotherapy after operation of colorectal cancer

GU Guojun1QIN Kai2
1.Department of General Surgery,the Second People's Hospital of Meishan City,Sichuan Province,Meishan 620010, China;2.Department of General Surgery,Dujiangyan People's Hospital,Sichuan Province,Dujiangyan 611830,China

ObjectiveTo evaluate the long term efficacy of adjuvant chemotherapy regimens of FOLFOX4 and 5-FU/ LV after radical resection for colorectal cancer.Methods63 patients after radical resection for colorectal cancer admitted to the Second People's Hospital of Meishan City from December 2011 to May 2014 were selected as research objects,and they were divided into experiment group(30 cases)and control group(33 cases)according to the difference of chemotherapy regimens.The patients in the control group were treated with 5-FU/LV adjuvant chemotherapy regimen after operation and patients in the experiment group were treated with FOLFOX4 chemotherapy regimen after operation.All of the enrolled patients received at least 4 cycles treatment regimen.The survival time and chemotherapy side effects were analyzed and compared between the two groups.ResultsThe follow up period of the two groups was 12-40 months,with the median follow up period of 22.3 month.The median survival time was 30.2,22.3 months for the experiment group and control group respectively,theLog-ranktest for the median survival time of the two groups showed that the experiment group was higher than control group(HR=1.87,95%CI:1.06-3.64,P＜0.05);the main adverse events of the two groups were grade 1 and 2 gastrointestional reactions.ConclusionFOLFOX4 chemotherapy regimen can improve the long term survival time for patients after radical resection for colorectal cancer,without increasing the side effects.

Colorectal cancer;Assistant chemotherapy;Clinical efficacy;Prognosis

R735.35

A

1673-7210（2015）08（b）-0079-04

2015-04-03本文編輯：張瑜杰）

四川省成都市衛(wèi)生局科學(xué)研究基金（201136）。