吳士軍 楊丹(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司， 河北 藁城 052165)

頭孢地尼特定雜質(zhì)的研究與制備

吳士軍 楊丹(華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司， 河北 藁城 052165)

本文通過使用7-ADCA和頭孢地尼活性新酯(CAEM)縮合反應(yīng)，經(jīng)堿化后結(jié)晶得到頭孢地尼雜質(zhì)C。此方法提供了一種雜質(zhì)C的制備方法，為滿足質(zhì)量研究需要，同時為頭孢地尼國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升提供了技術(shù)基礎(chǔ)。

頭孢地尼；雜質(zhì)C；制備方法

頭孢地尼是第三代抗菌素產(chǎn)品，通過影響細(xì)菌細(xì)胞壁的形成實現(xiàn)治療目的。產(chǎn)品主要制劑有膠囊劑、顆粒劑、分散片等，近年，出現(xiàn)了較高溶解性的頭孢地尼鈉化合物，其向注射劑發(fā)展的可能性很大。該藥由日本藤澤公司原研，1991年首次在日本上市，1997年12月美國上市，2001年獲準(zhǔn)在中國上市。該藥抗菌譜廣、臨床療效高、過敏反應(yīng)少、藥物穩(wěn)定性高；與頭孢克肟、頭孢丙烯等藥物相比，對葡萄球菌的抗菌活性更強(qiáng)，對β—內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。頭孢地尼在引進(jìn)國內(nèi)后一直是安全用藥的優(yōu)選產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于兒童抗生素產(chǎn)品。

目前，頭孢地尼產(chǎn)品的雜質(zhì)控制在中國藥典標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)項下，所列出的控制指標(biāo)有最大單個雜質(zhì)、總雜質(zhì)、E-異構(gòu)體雜質(zhì)。而USP標(biāo)準(zhǔn)中在有關(guān)物質(zhì)控制方面采用先定性分析雜質(zhì)，后取校正因子計算雜質(zhì)量。中國藥典則沒有對各單個雜質(zhì)進(jìn)行其他控制。縱觀國內(nèi)原料廠家，存在質(zhì)量不均勻，有優(yōu)有劣的態(tài)勢。這和頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)中雜質(zhì)對照品的制備方法和研究的不完善有很大關(guān)系。本文針對其特定雜質(zhì)C的制備和分析進(jìn)行了論述。

1 討論與研究

目前頭孢地尼合成路線是由7-AVCA和活性側(cè)鏈經(jīng)過縮合反應(yīng)得到產(chǎn)品，頭孢地尼雜質(zhì)C的主體結(jié)構(gòu)，則是由7-AVCA母核去掉3位的乙烯基后的結(jié)構(gòu)構(gòu)成。因此，使用化合物7-ADCA和側(cè)鏈活性酯進(jìn)行縮合反應(yīng)，堿化脫除保護(hù)基，調(diào)節(jié)酸堿度結(jié)晶得到目標(biāo)頭孢地尼雜質(zhì)C。根據(jù)母核7-ADCA結(jié)構(gòu)特點，制備過程降低了四氫呋喃的使用。同時，針對由于溶解性好，目標(biāo)物很難從水中析晶得到的問題，將反應(yīng)體系縮減至三分之一后進(jìn)行制備，并在結(jié)晶液中加入丙酮，結(jié)晶溫度升高至30℃，最終得到純凈的結(jié)晶。

圖1 頭孢地尼雜質(zhì)C

2 儀器與試劑

RW20數(shù)字?jǐn)嚢杵?；分析天平；Agilent1260色譜儀；梅特勒FE20pH檢測儀。甲醇、乙腈由Merck公司提供；二氯甲烷、四氫呋喃、乙醇、丙酮等其它試劑選用化學(xué)純試劑。7-ADCA選用華北制藥河北華民藥業(yè)有限責(zé)任公司產(chǎn)品；頭孢地尼活性新酯選用浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司的產(chǎn)品。

3 制備過程

四氫呋喃300ml中，加入頭孢地尼活性新酯(CAEM)9.8g，7-ADCA5g，水25ml，三乙胺2.6g，在15～20℃反應(yīng)6h。向反應(yīng)液加入二氯甲烷200ml，攪拌分相。將水層的pH調(diào)整為8～9，其中加入碳酸鉀溶液18ml，氯化銨3.5g，攪拌反應(yīng)十分鐘。體系升溫至30℃，向其中加入丙酮25ml。調(diào)節(jié)pH至1.5，得到固體。降溫至10℃養(yǎng)晶半小時過濾，得到白色固體3.82g。收率76.4%，反應(yīng)收率較高。

4 檢測分析

按照中國藥典2010版收載的頭孢地尼有關(guān)物質(zhì)檢定法，檢測產(chǎn)物純度為99.7%，可以作為對照品標(biāo)定和使用。使用自制樣品分別進(jìn)行紫外吸收光譜、溴化鉀法紅外吸收光譜、元素測定、HNMR和CNMR核磁共振譜等的檢測。樣品元素數(shù)據(jù)顯示(元素組成/樣品平均值%/理論值%)：N，18.28，18.27；C，40.73,40.72；S，16.71,16.73；H，3.40,3.42。結(jié)合樣品質(zhì)譜檢測結(jié)果，與樣品與理論值383.4一致。通過結(jié)構(gòu)解析，頭孢地尼雜質(zhì)C為(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基－乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫 雜-1-氮 雜 雙 環(huán)[4,2,0]辛-2-烯-2-羧 酸，分 子 式 為C13H13N5O5S2，分子量為383.4。

5 結(jié)語

此方法能夠得到純度較高的頭孢地尼雜質(zhì)C，能作為制備目標(biāo)雜質(zhì)的基本方法。產(chǎn)物能夠指導(dǎo)各單位對頭孢地尼的研究、開發(fā)和改進(jìn)。雜質(zhì)C進(jìn)而通過標(biāo)定可作為企業(yè)的有效對照品使用。此方法的研究，為頭孢地尼產(chǎn)品的國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升提供了技術(shù)基礎(chǔ)。

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