王 帥，李 錢，卿 毅，仲召陽，單錦露，關(guān) 偉，楊雪琴，王 閣，楊鎮(zhèn)洲,王 東

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

論著·臨床研究

223例非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生骨相關(guān)事件的臨床因素與預(yù)后*

王 帥，李 錢，卿 毅，仲召陽，單錦露，關(guān) 偉，楊雪琴，王 閣，楊鎮(zhèn)洲,王 東△

(第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶 400042)

目的 研究非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)骨轉(zhuǎn)移發(fā)生骨相關(guān)事件(SREs)的風(fēng)險(xiǎn)因素及其對(duì)患者預(yù)后的影響。方法回顧性研究2010～2012年該院223例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征，用單因素分析和多因素分析對(duì)SREs的預(yù)測(cè)因素分析。結(jié)果223例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，發(fā)生SREs患者為119例(53.4%)。單因素分析顯示女性、無吸煙史、腺癌、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)低于男性、吸煙史、非腺癌、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各項(xiàng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素分析顯示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為15.3個(gè)月,生存分析顯示NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs對(duì)預(yù)后無顯著影響(P>0.05)。結(jié)論NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，女性、腺癌、不吸煙史、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)更低，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)和預(yù)防。

癌，非小細(xì)胞肺；骨轉(zhuǎn)移；骨相關(guān)事件

肺癌是我國(guó)常見的惡性腫瘤之一，其中尤以非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)最為常見。絕大多數(shù)NSCLC初診時(shí)已屬于晚期，而有30%～40%的晚期NSCLC會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[1]。骨轉(zhuǎn)移引起的病理性骨折、脊髓壓迫、骨放射治療(姑息性緩解骨痛或防治病理性骨折、脊髓壓迫)、骨折手術(shù)及惡性高鈣血癥等，稱為骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)[2]。約40%的骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)出現(xiàn)SREs，而一旦骨轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)SREs，生活質(zhì)量將明顯下降，加重患者的生活負(fù)擔(dān)[3]。破骨細(xì)胞的激活是所有骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的重要先決條件。雙磷酸鹽類藥物對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛具有預(yù)防和治療作用，可以阻止和延緩NSCLC骨轉(zhuǎn)患者發(fā)生SREs。本文旨在觀察NSCLC骨轉(zhuǎn)移發(fā)生SREs的臨床因素和發(fā)生SREs患者對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010～2012年本院NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者共223例，根據(jù)2009年AJCC/UICC肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。年齡32～85歲，中位年齡59歲；男149例，女74例；腺癌172例，非腺癌51例；168例(75.3%)在初診時(shí)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，有55例(24.7%)在之后隨訪期間發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移；隨訪期0.7～44.3個(gè)月，中位隨訪期為15.0個(gè)月。所有存活病例均隨訪到2014年10月31日。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素分析和多因素分析，分別采用χ2檢驗(yàn)和Logistic回歸分析SREs與臨床病理特征的風(fēng)險(xiǎn)因素，分析SREs與患者臨床病理特征之間的關(guān)系，生存率用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs及其與臨床特征之間的關(guān)系 223例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，有119例(53.4%)至少發(fā)生1次SREs，其中37例(16.6%)例發(fā)生多次SREs。單因素分析顯示女性、無吸煙史、腺癌、單發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者發(fā)生SREs風(fēng)險(xiǎn)低于男性、吸煙史、非腺癌、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各項(xiàng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。多因素分析顯示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，見表1、2。

表1 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征(n=223)

表2 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的臨床特征和SREs因素分析(n=223)

2.2 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的雙磷酸鹽藥物使用與首次SREs時(shí)間 僅有47例患者在首次SREs之前給予了雙膦酸鹽類藥物治療。在所有發(fā)生SREs的患者中，首次SREs的中位時(shí)間為3.2個(gè)月，無雙磷酸鹽治療史與有雙磷酸鹽治療史相比，首次發(fā)生SREs的中位時(shí)間明顯縮短(P<0.05)。而患者性別、吸煙史、病理類型、骨轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目與首次SREs時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.3 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs對(duì)生存期影響 所有223例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者中，中位生存期為15.3個(gè)月(95%CI14.0～16.5個(gè)月)。在患者有SREs與無SREs的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.292)，見圖1。進(jìn)一步分析患者發(fā)生單次SREs與多次SREs的生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.303)，見圖2。

表3 NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生首次SREs中位時(shí)間比較(n=119)

圖1 有SREs與無SREs比較

圖2 單次SREs與多次SREs比較

3 討 論

骨骼是晚期NSCLC常見的轉(zhuǎn)移部位[4]。隨著抗癌治療方法的不斷改進(jìn)，晚期NSCLC患者的生存時(shí)間不斷延長(zhǎng)，中位生存時(shí)間延長(zhǎng)6～12個(gè)月[5]，因此患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移及骨骼并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也隨之明顯增加。NSCLC骨轉(zhuǎn)移主要為溶骨性破壞，肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶性介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞，后者釋放的細(xì)胞因子有進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)[6]，從而加快骨質(zhì)破壞、溶解、吸收，導(dǎo)致劇烈骨痛、病理性骨折和高鈣血癥等SREs。

本研究評(píng)估了NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者發(fā)生SREs的預(yù)測(cè)因素?；颊咛攸c(diǎn)如男性、有吸煙史、非腺癌和多發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶患者發(fā)生SREs更為常見。在多因素分析中，顯示多發(fā)骨轉(zhuǎn)移是發(fā)生SREs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，這與Sun等的相關(guān)研究[7]類似。SREs以骨轉(zhuǎn)移灶放療和手術(shù)治療為主，主要是預(yù)防病理性骨折，緩解疼痛，能顯著提高患者生活質(zhì)量。

雙磷酸鹽類藥物是近20年來發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一類新藥，該類藥物可通過抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用，減輕骨疼痛，降低發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)。目前，對(duì)于NSCLC骨轉(zhuǎn)移的患者，雙膦酸鹽治療已被強(qiáng)烈推薦用于預(yù)防和延緩SREs的發(fā)生[8-9]，本研究中顯示雙膦酸鹽能延緩首次SREs時(shí)間。然而，無雙磷酸鹽治療史與有雙磷酸鹽治療史的患者首次發(fā)生SREs的中位時(shí)間分別為5.1個(gè)月和1.2個(gè)月，與Sun等[7]報(bào)道的肺癌骨轉(zhuǎn)移后發(fā)生首次SREs的時(shí)間(8.9個(gè)月)短。這可能與本研究中僅有47例(21.1%)患者在首次SREs之前給予雙膦酸鹽類藥物治療有關(guān)。因此，骨轉(zhuǎn)移病灶沒有足夠時(shí)間進(jìn)行骨重塑，雙膦酸鹽治療時(shí)可能得不到明顯獲益。

本研究中，223例NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為15.3個(gè)月，比Coleman等[10]報(bào)道的數(shù)據(jù)更長(zhǎng)。這可能是因?yàn)榻陙?，隨著化療、分子靶向治療等抗癌治療方法[11]的不斷進(jìn)步，以及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物水平對(duì)監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移患者病情變化、療效評(píng)估及預(yù)后判斷等方面等起到的積極作用[12]，患者的生存期也逐漸延長(zhǎng)有關(guān)。此外，NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者有無SREs，發(fā)生SREs次數(shù)與患者的總生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Tsuya等[13]研究結(jié)果是一致的。因此，發(fā)生SREs患者并不能說明預(yù)后差。

綜上所述，對(duì)于NSCLC骨轉(zhuǎn)移患者，其臨床特征如男性、吸煙史、非腺癌、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移更可能發(fā)生SREs，在雙膦酸鹽類藥物應(yīng)用時(shí)，對(duì)這類患者應(yīng)提高警惕和早期預(yù)防治療。

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Clinical factors and prognostic significance of skeletal related events in bone metastasis of non small cell lung cancer in 223 cases*

WangShuai,LiQian,QingYi,ZhongZhaoyang,ShanJinlu,GuanWei,YangXueqin,WangGe,YangZhenzhou,WangDong△

(CancerCenter，DapingHospital，ResearchInstituteofSurgery,ThirdMilitaryMedicalUniversity，Chongqing400042，China)

Objective To explore the risk factors of skeletal related events (SREs) in non small cell lung cancer with bone metastases and its effect on the prognosis.MethodsTotally 223 cases of NSCLC patients with bone metastasis were retrospective studied from January 2010 to December 2012 in our hospital.The clinical features,predictive factors for SREs were analysed by single factor and multifactor analysis.ResultsAmong 223 cases of NSCLC patients with bone metastasis,119 cases occured with SREs(53.4%).Univariate analysis showed that the occurrence of SREs in female,no smoker,adenocarcinoma,solitary bone metastasis lesions were less than the male,smoker non-adenocarcinoma,and multiple bone metastases (P<0.05),but the rost without statistically significant(P>0.05).The multivariate analysis revealed only multiple bone metastases was an independent risk factor for SREs.The median survival time of the NSCLC patients with bone metastasis was 15.3 months.Moreover,survival analysis showed that SREs had no statistical significance on the prognosis of bone metastasis in NSCLC patients (P>0.05).ConclusionThe female,adenocarcinoma,smoking history,solitary bone metastasis lesions occurred in patients with lower risk SREs.Multiple bone metastasis is an independent risk factor for SREs,attention should be paid to monitoring and prevention.

cancer，non small cell lung;bone metastasis;skeletal related events

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.32.014

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81171904)；第三軍醫(yī)大學(xué)重大臨床研究基金(2015001)。

：王帥(1983-)，醫(yī)師，主要從事腫瘤研究?！?/p>

，E-mail:dongwang64@hotmail.com。

R734.2

A

1671-8348(2015)32-4504-03

2015-07-10

2015-08-26)