張鳳榮，程玲瑗

（天水市第一人民醫(yī)院，甘肅 天水 741000）

子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，也是人體最常見的腫瘤。據(jù)尸檢資料顯示，35歲以上婦女中約20%患有子宮肌瘤，因很多患者無癥狀或肌瘤很小，臨床報道的發(fā)病率遠較真實發(fā)病率低。子宮肌瘤雖惡變率低，但可引起子宮異常出血、腹痛、腰酸、下腹墜脹、感染、壓迫癥狀甚至不孕等多種并發(fā)癥，嚴重影響患者身心健康。其病因及發(fā)病機制目前仍不十分清楚，目前主要的治療手段是手術切除。本研究通過觀察雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及 Wilms瘤基因（WT-1）在子宮肌瘤中的表達情況，探討子宮肌瘤的發(fā)病原因和機制，從而為子宮肌瘤的非手術治療提供科學的理論依據(jù)。

1 一般資料

1.1 研究對象

收集2012年1月至2014年8月我院手術切除、病理診斷明確的子宮肌瘤病例1 372例，將因子宮肌瘤切除子宮的、手術前至少3月內沒有經過任何激素治療的病例納入研究范圍，隨機選擇150例作為研究組，對應的子宮肌層組織作為對照組，切白片3張，做ER、PR及WT-1標記。1 372例患者按年齡分5組：＜30歲組，30～39歲組，40～49歲組，50～59歲組，＞59歲組，將標記結果按照-、+、++統(tǒng)計歸類。

1.2 臨床表現(xiàn)

月經量增多1 210例，月經紊亂531例，下腹痛192例，貧血521例，下腹包塊221例，白帶增多231例，合并其他疾病者232例。其中：合并宮頸癌27例，合并子宮內膜癌11例，合并腺肌癥122例，合并腺瘤樣瘤18例，合并妊娠8例，合并卵巢腫瘤45例，合并侵襲性葡萄胎1例。

1.3 試劑及方法

本項目隨機選擇多發(fā)、單發(fā)內膜下、肌層及漿膜下子宮肌瘤病例150例，同時取對應的子宮肌層組織作為對照，所有標本均采用4%甲醛固定，石蠟包埋、HE染色。采用免疫組化法（SP），切片厚 4 μm，切白片 3張，高溫修復或酶消化，4℃冰箱過夜，以PBS緩沖液代替第一抗體作為陰性對照，已知的陽性組織作為陽性對照。免疫組化試劑ER、PR、WT-1及SP試劑盒購自邁新公司，操作按試劑盒說明書要求進行。

1.4 結果判讀

ER、PR及WT-1陽性表達定位在細胞核，以看到棕黃色顆粒分布為陽性。（1）選染色均勻有表達的區(qū)域，以陽性細胞占視野的比例進行分級：0：＜5%；1：6%～25%；2：26%～50%；3：＞50%。（2）按著色強弱分：0：陰性；1：弱，淡黃色；2：中等，黃色；3：強，棕褐色。（1）（2）相加判讀結果：0～2 為（-），3～4 為（+），5～6為（++）。

1.5 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 18.0軟件進行處理，以P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 子宮肌瘤在不同年齡段的分布情況

1 372 例子宮肌瘤患者中，40～49歲918例，占66.91%，其中單純子宮肌瘤831例，占90.52%（見表1）。

2.2 ER、PR及WT-1在子宮肌瘤組織和子宮肌層組織中的表達情況

ER、PR在子宮肌瘤組織和子宮肌層組織中的表達，有顯著性差異（P＜0.05）；而WT-1在子宮肌瘤組織和子宮肌層組織中均高表達，但二者之間的差異無顯著性（P＞0.05），見表2、表3。

表1 子宮肌瘤在不同年齡段的分布情況

表2 ER、PR在子宮肌瘤和子宮肌層組織中的表達情況

表3 WT-1在子宮肌瘤和子宮肌層組織中的表達情況

3 討論

（1）子宮肌瘤是女性生殖器最常見的良性腫瘤，多見于30～50歲婦女，其中40～50歲發(fā)病率高達51.2%～60.0%[1]。本組資料顯示：本地區(qū)子宮肌瘤患者亦多見于30～50歲女性，以40～49歲組發(fā)病率最高，占66.91%，單純因子宮肌瘤切除子宮的占所有切除子宮患者數(shù)的71.43%。子宮肌瘤的臨床表現(xiàn)因肌瘤所在部位、多少、大小而不同，如位于漿膜層、肌層、內膜下，多發(fā)或單發(fā)，臨床癥狀主要是月經量增多、月經紊亂、下腹墜痛、貧血、下腹包塊等。子宮肌瘤在本地區(qū)發(fā)病率較高，也是導致子宮肌瘤病種醫(yī)療費用不斷增高的原因之一，并且嚴重影響女性身心健康和生活質量，所以，全社會都應該重視該病的預防、治療。開展子宮肌瘤的非手術治療，對于降低醫(yī)療費用，提高女性生活質量，具有重要意義。

（2）雌、孕激素與子宮肌瘤的關系：雌、孕激素與子宮肌瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，一直被認為是子宮肌瘤發(fā)生和發(fā)展的促進劑，當外源性給予雌激素或妊娠時，子宮肌瘤迅速增大，絕經后肌瘤停止生長甚至萎縮、消失，表明子宮肌瘤具有激素依賴性。相關資料顯示：雌、孕激素水平在肌瘤組織中的表達高于正常肌層組織，說明二者在肌瘤的發(fā)生、發(fā)展中起促進作用。本組資料亦顯示ER、PR在肌瘤組織中高表達，明顯高于周圍肌層組織，這與文獻報道[2]一致。臨床上對于子宮肌瘤患者采用米非司酮治療[3]，已取得顯著效果，對于圍絕經期子宮肌瘤患者，采取期待療法，同樣取得了一定效果。

（3）WT-1與子宮肌瘤的關系：有資料顯示，胰島素樣生長因子 2（IGF-2）、胰島素樣生長因子 1受體（IGF-1受體）[4]、表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子 β（TGF-β）、Bcl-2和 C-myc基因等，在子宮平滑肌瘤的發(fā)生中通過抑制細胞凋亡或促使子宮平滑肌瘤分泌、旁分泌的方式，促進子宮平滑肌瘤細胞增殖和生長。WT-1基因[5]于1990年在腎的Wilm腫瘤中作為抑癌基因被分離克隆，其染色體位于11P13，能與IGF-1、TGF-β、EGF、Bcl-2、C-myc等生長調控因子及其受體結合，調節(jié)這些生長因子的轉錄。我們研究發(fā)現(xiàn)：WT-1在子宮肌層和子宮平滑肌瘤中均有過表達，證明子宮肌層及肌瘤中均有WT-1基因存在，而肌瘤中WT-1的表達與肌層中有一定差異，提示WT-1參與了肌瘤的發(fā)生。資料顯示，WT-1能與上述調控因子及其受體結合，激活或抑制生長因子轉錄，因此我們推測：子宮局部雌、孕激素水平增高，導致部分生長因子及其受體含量增加，WT-1基因可能以不同的異構體形式與以上調控因子結合，激活了其轉錄作用，導致子宮平滑肌瘤的發(fā)生、發(fā)展。目前國內對ER、PR及WT-1在子宮平滑肌瘤中的表達情況，尚無相關報道。

WT-1可以與多種生長因子結合，但其在女性胃壁和腸壁平滑肌組織中均呈陰性，在正常子宮肌壁內高表達，提示WT-1過度表達可能與雌、孕激素水平有關。因此，使用激素拮抗劑，不僅可以有效控制肌瘤生長，而且可以通過降低或抑制WT-1表達，達到抑制上述生長因子，阻止肌瘤生長，甚至使其萎縮、消失，或通過選擇干預位點，進行靶點治療，達到治療子宮平滑肌瘤的目的，為子宮平滑肌瘤的藥物治療提供理論依據(jù)。

總之，我們認為：子宮平滑肌瘤是多因素、多種生長因子共同作用的結果，降低性激素水平，阻斷WT-1基因位點，均能達到阻止肌瘤生長或使其萎縮甚至消失的目的。