易 曄，盧遠(yuǎn)航，冀倩倩

(湖北省中山醫(yī)院血液凈化中心，武漢 430030)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

高通量血液透析對(duì)糖尿病腎病透析患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響

易 曄，盧遠(yuǎn)航，冀倩倩

(湖北省中山醫(yī)院血液凈化中心，武漢 430030)

目的 觀察高通量血液透析(HFHD)對(duì)糖尿病腎病血液透析患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響。方法選擇透析時(shí)間超過6個(gè)月的糖尿病腎病血液透析患者50例，分為HFHD組和低通量血液透析(LFHD)組，每組各25例。檢測兩組治療前及治療6個(gè)月后血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、過氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)變化。結(jié)果與治療前相比LFHD組患者血IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著升高(P<0.05)，SOD、GSH-Px顯著降低(P<0.05)；HFHD組與治療前相比，IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著降低(P<0.05)，SOD、GSH-Px顯著升高(P<0.05)；兩組治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論糖尿病腎病血液透析患者體內(nèi)普遍存在氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，長期LFHD可加重體內(nèi)氧化應(yīng)激水平及炎性反應(yīng)，HFHD可緩解氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)。

高通量血液透析；糖尿病腎??；氧化性應(yīng)激；微炎癥

終末期腎病患者日漸增多，隨著血液透析療法的不斷完善，患者存活率明顯提高。但是作為透析患者中的一個(gè)特殊群體——糖尿病腎病血液透析患者預(yù)期壽命普遍低于其他維持性血液透析 (maintenance hemodialysis，MHD)患者。這與糖尿病腎病MHD患者普遍存在氧化應(yīng)激與微炎癥狀態(tài)，易誘發(fā)多種透析相關(guān)并發(fā)癥[1]，導(dǎo)致患者心腦血管事件頻發(fā)密切相關(guān)。因此，積極控制炎性反應(yīng)和抑制氧化應(yīng)激可能是降低糖尿病腎病MHD患者心血管疾病發(fā)生率和致死率的一個(gè)有效途徑。高通量血液透析(high flux hemo dialysis，HFHD) 是一種高效血液凈化方法，研究已證實(shí)能有效降低MHD患者心、腦血管事件死亡率[2]，其作用機(jī)制可能與改善氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)有關(guān)。但對(duì)于糖尿病腎病MHD患者氧化應(yīng)激與微炎癥狀態(tài)影響的相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在探討HFHD對(duì)糖尿病腎病MHD患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響，希望為糖尿病MHD患者選擇合適的透析方式提供臨床依據(jù)。

表1 治療前后兩組微炎癥指標(biāo)的比較

表2 治療前后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2013年7月在本院血液凈化中心透析時(shí)間超過6個(gè)月的50例糖尿病腎病血液透析患者為研究對(duì)象，其中男32例，女18例，平均年齡(46.2±10.2)歲。治療前無感染、創(chuàng)傷、心肌梗死、自身免疫性疾病及慢性消耗性疾病如腫瘤、活動(dòng)性肝病等，未使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及維生素C、E等抗氧化藥物。兩組病例在性別、年齡、營養(yǎng)、干體質(zhì)量、平均透析時(shí)間、透析充分性等構(gòu)成方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 透析方法 患者分為HFHD組和低通量血液透析(LFHD)組，每組各25例。HFHD組使用Polyflux-140H透析器(德國Gambro Dialysatoren GmbH，面積1.4 m2；超濾系數(shù)：60 mL·h-1·mm Hg-1)，LFHD組使用Polyflux 14L透析器(德國Gambro Dialysatoren GmbH，面積1.4 m2；超濾系數(shù)：10 mL·h-1·mm Hg-1)，透析器均一次性使用；兩組均行碳酸氫鹽血液透析治療，使用瑞典金寶公司AK96血液透析機(jī)，透析液流量500 mL/min，血流量200～300 mL/min，透析頻率為每周3次，每次4 h；兩組均治療6個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 30例研究對(duì)象均于研究開始和治療6個(gè)月后采晨起空腹靜脈血，30 min內(nèi)分離血清，-80 ℃冰凍保存?zhèn)錂z。檢測血清高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、過氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)，hs-CRP采用免疫透射比濁法，試劑由北京北方生物科技研究所提供。ELISA法檢測血清IL-6、TNF-α、SOD、GSH-Px、MDA，試劑由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

與治療前相比，LFHD組患者血IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著升高(P<0.01)，SOD、GSH-Px顯著降低(P<0.01)；HFHD組與治療前相比IL-6、TNF-α、hs-CRP、MDA水平均顯著降低(P<0.01)，SOD、GSH-Px顯著升高(P<0.01)；兩組治療后組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1、2。

3 討 論

隨著血液透析技術(shù)得到了不斷地完善和發(fā)展，其已經(jīng)可以大大地提高M(jìn)HD患者的生存時(shí)間，但此類患者的生活質(zhì)量仍存在問題，其心腦血管并發(fā)癥發(fā)病率高。在美國等經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的西方國家，MHD患者的年病死率仍高達(dá)20%～30%[3]。而糖尿病腎病MHD患者在透析患者中的比例逐年增長，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病MHD患者一般預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。其主要原因?yàn)樘悄虿∧I病MHD患者因?yàn)槟蚨景Y自身代謝紊亂、透析膜的生物不相容、炎性遞質(zhì)的清除不充分、抗氧化物質(zhì)從透析液中丟失等使機(jī)體長期處于微炎癥狀態(tài)與氧化應(yīng)激反應(yīng)[4]。氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)互為因果，相互促進(jìn)?；颊唧w內(nèi)脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)、抗氧化物質(zhì)減少、抗氧化能力降低造成患者處于氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)狀態(tài)；同時(shí)微炎癥狀態(tài)活化的炎癥因子也可以通過白細(xì)胞膜上煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶復(fù)合物的氧化作用放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)又進(jìn)一步誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)和生長因子的生成，從而形成惡性循環(huán)。此類狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化、營養(yǎng)不良、心腦血管疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥，是引起MHD患者高病死率和住院率的主要危險(xiǎn)因素[5]，hs-CRP是急時(shí)相反應(yīng)蛋白的主要成分之一，可作為低水平炎癥的最敏感而特異的指標(biāo)，hs-CRP水平連續(xù)超過正常(>5～10 mg/L)即可診斷為微炎癥狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP水平在血液透析患者中均較健康人高[6]，與透析患者增加的心血管事件和病死率相關(guān)。IL-6、TNF-α是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中重要的促炎性細(xì)胞因子，除直接作用于組織細(xì)胞外，也可激活其他炎癥介質(zhì)發(fā)揮作用，致腎小球系膜細(xì)胞增殖、硬化及腎臟疾病惡化。MDA是脂質(zhì)過氧化物的降解產(chǎn)物，其水平可以反映脂質(zhì)過氧化的程度。SOD是體內(nèi)重要的清除氧自由基的酶，可促發(fā)產(chǎn)生過氧化脂質(zhì)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，保護(hù)細(xì)胞不受自由基的損害。GSH-Px是體內(nèi)廣泛存在的一種重要的過氧化物分解酶，可使過氧化物還原成羥基化合物，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能的完整。SOD、GSH-Px水平下降提示抗氧化能力的減低[7]。糖尿病腎病患者無論透析治療與否，均存在微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)[8]。而研究表明，長期LFHD也可以加重體內(nèi)原有的氧化應(yīng)激水平及炎性反應(yīng)[9]。本研究以hs-CRP、IL-6、TNF-α為微炎癥檢測指標(biāo)，MDA、SOD、GSH-Px為氧化應(yīng)激狀態(tài)檢測指標(biāo)，檢測結(jié)果顯示透析前兩組患者氧化應(yīng)激及炎癥指標(biāo)均升高，提示處于氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)，透析6個(gè)月后LFHD組上述指標(biāo)較透析前明顯升高，指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示LFHD加劇了氧化應(yīng)激及炎癥狀態(tài)，與以往研究一致[9]。

HFHD屬于一種高效血液凈化方法，是用高通量血液濾器在容量控制的血液透析機(jī)上進(jìn)行常規(guī)血液透析的一種技術(shù)。與LFHD依靠彌散清除毒素原理不同，HFHD通過彌散、對(duì)流和吸附3種方式清除溶質(zhì)，由于高分子聚合物膜具有很高的擴(kuò)散性能和水力學(xué)通透性，因而在保證對(duì)小分子溶質(zhì)清除的基礎(chǔ)上明顯提高了對(duì)中、大分子溶質(zhì)的清除。而常規(guī)血液透析不能改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)[10]，主要因炎癥因子分子量較大，常規(guī)低通量透析器自身孔徑限制不能將其濾除。與低通量透析器相比，高通量透析器還具有良好的生物相容性[11]。一方面可減少患者的補(bǔ)體激活及炎性反應(yīng)，另一方面還可以改善骨髓的造血功能，降低中、大分子毒素水平，更好地清除體內(nèi)的多種中分子炎癥介質(zhì)，改善透析患者的慢性微炎癥狀態(tài)[12]，改善患者營養(yǎng)不良，降低透析患者心、腦血管事件的死亡。歐洲MPO研究也顯示，血清清蛋白小于40 g/L或糖尿病患者，接受HFHD者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低；糖尿病同時(shí)合并血清清蛋白小于40 g/L者獲益更大[11]。但是對(duì)于HFHD 是否能同時(shí)改善糖尿病腎病MHD患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的相關(guān)報(bào)道國內(nèi)外并不多見。本研究顯示，糖尿病腎病MHD患者在接受HFHD 6個(gè)月后hs-CRP、IL-6、TNF-α、MDA血漿水平明顯低于LFHD組，SOD、GSH-Px明顯高于LFHD組，這證實(shí)HFHD具有改善糖尿病腎病MHD患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的作用。其作用機(jī)制可能為以下幾個(gè)方面：(1)改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，抑制IL-6、TNF-α高表達(dá)，減少CRP合成增加；(2)直接清除CRP、IL-6、TNF-α、MDA等大中分子毒素；(3)具有生物相容性好的透析膜，可降低患者的補(bǔ)體激活及炎性反應(yīng)，減少內(nèi)毒素反超濾；(4)調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，改善鈣磷代謝，降低血甲狀旁腺激素水平。

目前，對(duì)糖尿病腎病MHD患者微炎癥及氧化性應(yīng)激狀態(tài)的治療尚不成熟，防治手段很有限。HFHD是目前常規(guī)血液透析的發(fā)展方向，它的優(yōu)點(diǎn)在于減少長期透析所致的各種并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量及存活率。本研究結(jié)果證實(shí)，HFHD可以改善糖尿病腎病MHD患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，對(duì)提高患者的生活質(zhì)量及生存率具有重要的臨床意義。當(dāng)然本研究還存在不足，如樣本量較小，沒有與其他的透析模式如血液透析濾過等進(jìn)行對(duì)比，沒有考慮透析液的純度對(duì)氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響，沒有觀察HFHD對(duì)心血管疾病相關(guān)蛋白結(jié)合毒素的清除等，在該課題接下來的研究中將逐步完善。同時(shí)高通量透析也存在著一定的缺陷，由于超濾系數(shù)較大可能會(huì)損失較多的清蛋白，存在著反超濾的風(fēng)險(xiǎn)，還需要大樣本及多中心的臨床研究觀察。

[1]劉麗艷，翟增云，許冬梅，等.維生素E對(duì)維持性血液透析患者靜脈補(bǔ)鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激及脂代謝紊亂的影響[J]．國際移植與血液凈化雜志，2009,7(4)：38-41．

[2]Locatel1i F,Martin-Malo A，Hannedouche T，et a1．Effect of membrane permeability on survival of hemodialvsis patients[J]．J Am Soc Nephrol，2009，20(3):645-654.

[3]中國醫(yī)院協(xié)會(huì)血液凈化中心管理分會(huì)血液透析登記組.我國面臨快速增長的終末期腎病治療負(fù)擔(dān)[J]．中國血液凈化，2010，9(1)：47-49.

[4]Krasniak A,Drozdz M,Pasowicz M,et al．Influence of microinflammation and oxidative stress on atherosclerosis progression and calcifications in cardiovascular system of hemodialyzed patients during two years follow-up[J]．Przegl Lek,2007,64(3):140-147.

[5]Meuwese CL,Stenvinkel P,Dekker FW,et al．Monitoring of inflammation in patients on dialysis:forewarned is forearmed[J]．Nat Rev Nephrol,2011,7(3):166-176.

[6]Filiopoulos V,Vlassopoulos D．Inflammatory syndrome in chronic kidney disease：pathogenesis and influence on outcomes[J]．Inflamm Allergy Drug Targets，2009,8(5)：369-382．

[7]Witko Sarsat V,Gausson V,Nguyen AT,et al.AOPP induced activation of human neutrophil and monocyte oxidative metabolism:a potential target for nacetylcysteine treatment in dialysis patients[J]．Kidney Int,2003,64(1):82-91.

[8]Wen JP，LiangYB，Wang FH，et al.C-reactive protein．Gamma-glutamyltransferase and type2 diabetes in a Chinese population[J]．Clinica Chimica Acta，2010，411(3)：198-203．

[9]Himmelfarb J.Uremic toxicity,oxidative stress,and hemodialysis as renal replacement therapy[J]．Semin Dial,2009(22):636-643.

[11]Davenport A．The role of dialyzer membrane flux in Bio-incompatibility[J]．Hemodial Int，2008,12(Suppl 2)：29-33．

[12]蔡礪，劉慧蘭，吳華，等．高通量血液透析可以有效地清除β2-微球蛋白和改善維持性血液透析患者的慢性炎癥狀態(tài)[J]．中國血液凈化，2010,9(1)：25-28．

易曄(1978-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腎臟病及血液凈化治療。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.028

R459.5

B

1671-8348(2015)19-2667-03

2014-11-10

2015-02-20)