汪滿金，俸瑞發(fā)△，金美華

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.乳腺外科；2.病理科，廣西桂林 541001)

乳腺腺樣囊性癌1例臨床病理分析與文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

汪滿金1，俸瑞發(fā)1△，金美華2

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院：1.乳腺外科；2.病理科，廣西桂林 541001)

乳腺腺樣囊性癌(ACC)是一種特殊類型的低度浸潤性的乳腺浸潤性癌亞型。ACC最常發(fā)生于涎腺，其次是氣管、支氣管、鼻腔、上額竇、淚腺、外耳道等處，而原發(fā)于乳腺實屬罕見，將發(fā)生于乳腺的ACC又名癌性腺樣腫瘤、腺囊性基底細(xì)胞癌、圓柱瘤樣癌。有文獻(xiàn)報道其發(fā)病率約占所有乳腺惡性腫瘤0.1%以下[1]，關(guān)于其文獻(xiàn)報道多為個案或數(shù)個病例的回顧性分析。有研究顯示，超過50%的乳腺ACC易被誤診為其他類型腫瘤，誤診率高，且目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。本文報道1例，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其進(jìn)行臨床病理分析。

1 臨床資料

患者，女，45歲，因“發(fā)現(xiàn)右乳腫物半年余”于2014年4月入住桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院乳腺外科。(1)入院查體。雙乳對稱，右側(cè)乳房有乳頭凹陷，無乳頭溢血溢液，乳房表面皮膚無紅腫潰爛，未見橘皮征及酒窩征，右乳乳暈下可及直徑約3.00 cm大小腫物，邊界不清，質(zhì)硬，偶有輕壓痛，活動度稍差，左乳未及明顯腫塊，雙側(cè)腋窩及雙側(cè)鎖骨上區(qū)未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。既往1995年行輸卵管腫塊切除史，1996年行腸粘連手術(shù)史，有輸血史(具體不詳)，未婚未育，其母親因惡性淋巴瘤去世。(2)輔助檢查。乳房彩超提示(圖1)：右乳乳暈下方可探及一低回聲團(tuán)塊，大小約1.90 cm×2.00 cm，形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清晰，邊緣成角，內(nèi)部回聲不均勻，未見點狀強(qiáng)回聲，后方回聲增強(qiáng)，乳腺后間隙未見明顯異常。彩色多普勒超聲(CDFI)：團(tuán)塊及周邊可見血流信號，呈條狀，血流阻力指數(shù)(RI)為0.61，乳腺影像報告數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)為4b級，雙側(cè)腋窩未見明顯異常腫大淋巴結(jié)。乳房鉬靶提示：乳腺實質(zhì)結(jié)構(gòu)較紊亂，纖維腺體組織部分退化，乳暈后區(qū)及各象限可見斑片狀不均勻密度增高影及雜亂條索狀纖維影，右乳中央?yún)^(qū)可見大小約2.60 cm×2.30 cm類圓形密度增高影，邊緣不清，周圍血管影明顯增粗，未見明顯毛刺及異常鈣化，符合BI-RADS 4b級。右腋區(qū)可見淋巴結(jié)顯示，形態(tài)密度無異常。胸腹部CT(平掃加增強(qiáng))提示(圖2)：右乳頭后方可見一類圓形密度影，邊界欠清，大小約2.20 cm×2.00 cm，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，內(nèi)可見小斑片狀稍低密度影；增強(qiáng)掃描右側(cè)乳腺另見多個小結(jié)節(jié)強(qiáng)化灶，左側(cè)乳腺未見異常密度影及異常強(qiáng)化灶，兩側(cè)腋窩未見明顯腫大淋巴結(jié)，左肺尖、右肺下葉背段可見一小結(jié)節(jié)狀略高密度影，直徑約5.00 mm，余肺葉未見異常密度影及異常強(qiáng)化灶。肝臟未見異常密度影集異常強(qiáng)化灶。術(shù)前空芯針穿刺活檢病理示：右乳乳腺小葉內(nèi)腺泡上皮增生活躍伴異型，為不典型小葉增生，不排除腺泡型小葉癌。(3)臨床診斷：右乳腫物(癌？)，性質(zhì)待定。(4)治療：在局部麻醉下行右乳腫物切除術(shù)，術(shù)中見腫物質(zhì)硬、邊界不清、直徑約3.00 cm，完整切除腫物及周圍約1.00 cm腺體組織，剖開腫物，肉眼觀腫物包膜不完整，剖面呈魚肉狀，色灰白，可見大小不等的囊腔，內(nèi)含黏液樣物質(zhì)。術(shù)中送快速冰凍病理回示：浸潤性癌，改在氣管插管全身麻醉下行右乳癌改良根治術(shù)，送常規(guī)石蠟病檢。標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛溶液固定24 h后，由病理醫(yī)生切片取材，每隔0.50 cm切開，石蠟包埋并切片，進(jìn)行HE染色及Envision兩步法進(jìn)行雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(Her-2)、Ki67、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、P53、CK5/6、SMA、P63等項染色?；颊咝g(shù)前胸腹部CT檢查懷疑有肺部轉(zhuǎn)移征象，為進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，術(shù)后按吡柔比星60 mg/m2加環(huán)磷酰胺600 mg/m2×4次，多西他賽100 mg/m2×4次，21 d為1個周期，擬行8個周期化療并長期隨訪。(5)結(jié)果。①病理檢查(圖3A～D)：腫瘤細(xì)胞大部分呈實體型排列，密集排列呈地圖狀，其內(nèi)可見篩孔狀、小管狀和條索狀排列。主要由基底細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，包質(zhì)少，淡粉染，界限不清，細(xì)胞核呈顆粒狀，腔內(nèi)可見粉染的黏液樣分泌物，另可見形成腺管狀結(jié)構(gòu)的腺上皮和肌上皮，后者扁平呈梭形，界限不清，胞質(zhì)少而淡。病理診斷為右乳ACC。②免疫表型(圖3E、F)：ER(-)、PR(-)、Her-2(-)、Ki67(+)約30%、VEGF(+)、P53(+)、CK5/6(+)、SMA(+)、P63(+)等項結(jié)果考慮為ACC(實性型)。腫瘤周圍乳腺組織、乳頭及基底切緣均未見癌，(右側(cè))腋窩淋巴結(jié)17枚均未見癌轉(zhuǎn)移。

圖2 胸部CT圖像

A：腫瘤細(xì)胞密集排列成巢(HE，4×10)；B：腫瘤細(xì)胞巢可見篩狀結(jié)構(gòu)(HE，10×10)；C：實性腫瘤細(xì)胞巢見多個篩狀結(jié)構(gòu)腔(HE，20×10)；D：腫瘤囊內(nèi)含黏液性分泌物(HE，40×10)；E：肌上皮細(xì)胞P63陽性表達(dá)(Envision，10×10)；F：肌上皮細(xì)胞SMA陽性表達(dá)(Envision，10×10)。

圖3 腫瘤組織病理檢查及免疫表型

2 討 論

2.1臨床特征 乳腺ACC患者多為成年女性，好發(fā)年齡在30～90歲，罕見有男性的報道[2]，臨床表現(xiàn)常為單發(fā)乳腺腫塊，可伴有疼痛或無疼痛，當(dāng)腫瘤周圍神經(jīng)受侵犯時可有疼痛感，McClenathan等[3]回顧性分析22例病例，發(fā)現(xiàn)10例患者主要以疼痛癥狀為主訴。一般邊界較清，好發(fā)于乳暈周圍區(qū)域及乳暈下方，較少出現(xiàn)乳頭溢血溢液[4]。少數(shù)病例可有皮膚累及，罕見雙乳ACC報道，雙側(cè)乳腺發(fā)生ACC無明顯差異，一般X線攝片無特殊性，影像學(xué)可表現(xiàn)為邊界不清的分葉狀腫塊或毛刺樣病變，有些病變可見微小鈣化，有些呈隱匿性，常常易與良性腫瘤混淆。Sheen-Chen等[5]認(rèn)為術(shù)前乳腺鉬靶和超聲檢查不能區(qū)別ACC和浸潤性導(dǎo)管癌，可能是由于腫瘤邊緣組織的破壞和纖維化改變導(dǎo)致。本例患者臨床查體可及明顯腫塊并伴有輕壓痛，術(shù)前乳腺彩色超聲、鉬靶、胸腹部CT檢查可見明顯腫塊，懷疑有惡性腫瘤的可能，有手術(shù)指征。

2.2病理特征 乳腺ACC的組織形態(tài)與涎腺相似，呈篩狀，腫瘤邊緣常光滑，剖面呈魚肉狀，色灰白，質(zhì)硬，其內(nèi)可見大小不等的含黏液的囊腔。腫瘤直徑為0.10～14.00 cm，大多數(shù)腫瘤直徑在1.60～2.00 cm[6]。腫瘤組織呈多樣性，(1)細(xì)胞種類的多樣性：腫瘤成分包括腺上皮、肌上皮、基底樣細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)；(2)其排列結(jié)構(gòu)的多樣性：包括篩狀型、管狀-小梁型、實體型三種生長模式。其中篩狀型最具有特征性，也最常見，由假腺管樣結(jié)構(gòu)和真性腺腔組成。前者為假性腺腔，多為圓形，管腔大小不一，間質(zhì)內(nèi)有膠原化，含阿辛藍(lán)染色陽性的間質(zhì)黏液物；后者為真性腺腔，數(shù)量少且較小，其內(nèi)含糖原染色(PAS)陽性的中性黏液分泌物。實體型較少見，腫瘤細(xì)胞排列成地圖狀、梁索狀或花環(huán)樣島狀等，主要由基底細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，異型性較其他類型明顯，也更易出現(xiàn)壞死。通常乳腺ACC多見于3種組織類型的混合。有研究根據(jù)涎腺的ACC分級系統(tǒng)，將實體結(jié)構(gòu)成分在腫瘤中所占的比例將其分為：管狀結(jié)構(gòu)伴篩狀結(jié)構(gòu)而沒有實體結(jié)構(gòu)歸為Ⅰ級；只有篩狀結(jié)構(gòu)或伴有實體結(jié)構(gòu)成分小于或等于30%歸為Ⅱ級；實體結(jié)構(gòu)成分大于30%歸為Ⅲ級。組織學(xué)為篩狀型的預(yù)后最佳，實體型預(yù)后較差。本例主要由基底細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞組成，密集排列呈地圖狀，大部分呈實體型排列。

2.3診斷及鑒別診斷 乳腺ACC腫瘤形態(tài)特點較特殊，在病理診斷中容易被誤診。腫瘤成分呈浸潤性生長，以篩狀型結(jié)構(gòu)為特點的多種結(jié)構(gòu)模式(篩狀型、管狀-小梁型、實體型)合并存在，以其中一種結(jié)構(gòu)模型為主體，腫瘤由腺樣、鱗樣和皮脂腺分化的上皮、肌上皮、基底樣細(xì)胞以及無細(xì)胞的嗜酸性基底膜樣物質(zhì)按不同比例聚集而成[7]。ACC是具有篩狀結(jié)構(gòu)的代表性乳腺病變，常需與浸潤性篩狀癌(invasive cribriform carcinoma，ICC)、篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌和乳腺良性疾病等病變相鑒別[8]。(1)ICC：ICC腫瘤細(xì)胞較小，核無明顯多行性，由單層上皮組成，細(xì)胞學(xué)可見篩狀或有孔的細(xì)胞島浸潤在間質(zhì)內(nèi)，但缺乏腫瘤性肌上皮成分，在HE染色下，ACC的篩狀結(jié)構(gòu)與ICC十分相似，但它們的免疫標(biāo)記譜不同。ACC的導(dǎo)管上皮細(xì)胞表達(dá)CD117，肌上皮細(xì)胞表達(dá)p63、SMA，不表達(dá)ER、PR。ICC不表達(dá)CD117、p63及SMA，總是表達(dá)ER、PR[9]，易與ACC相鑒別。(2)篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌：雖然篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌存在肌上皮細(xì)胞，但它們僅限于病變導(dǎo)管周緣，其浸潤性病灶內(nèi)無肌上皮細(xì)胞，而不像ACC中腺上皮于肌上皮的密切混合。篩狀型導(dǎo)管內(nèi)癌表達(dá)ER、PR，只有少部分表達(dá)CD117，免疫表型有助于二者鑒別。(3)乳腺膠原小球(collagenous spherulosis，CS)：CS是一種累及乳腺終末導(dǎo)管小葉單元的局限性非浸潤性病變，免疫組化SMA、calponin、CD10和p63染色顯示篩狀結(jié)構(gòu)周圍有完整的肌上皮層[10]。其腺上皮不表達(dá)CD117，ACC一般可觸及明顯腫塊，鏡下呈浸潤性生長，腺上皮成分表達(dá)CD117[11]。ACC通常不表達(dá)ER、PR，Her-2基因擴(kuò)增陰性，是一種罕見類型的三陰性特征乳腺癌[12]。ACC的腺上皮成分表達(dá)CK7和CK5/6，肌上皮成分表達(dá)SMA和P63，基底樣細(xì)胞不同程度表達(dá)CK5/6和P63，如果基底樣細(xì)胞出現(xiàn)CK5/6和CD117表達(dá)，提示其向腺上皮分化，而P63染色陽性則提示向肌上皮分化。因此，ACC是一組由腺上皮、肌上皮和基底樣細(xì)胞構(gòu)成的異質(zhì)性腫瘤，各細(xì)胞成分具有不同的免疫表型特點，聯(lián)合運(yùn)CK7、CK5/6、p63、SMA和CD117有助于診斷與鑒別診斷[13]。本例免疫表型ER(-)、PR(-)、Her-2(-)、SMA(+)、P63(+)，結(jié)合病理特征，診斷為ACC。

2.4治療及預(yù)后 乳腺ACC的惡性程度較低，無病生存期和總生存期較長，與常見三陰性乳腺癌預(yù)后差的特點正好相反[12]，無涎腺ACC的浸潤性，也比乳腺浸潤性導(dǎo)管癌預(yù)后好，Arpino等[7]報道其5年無病生存率為100%，而5年總生存率為85%。而Kulkarni等[14]薈萃分析發(fā)現(xiàn)有88%的患者可獲得5年總生存率。乳腺ACC表現(xiàn)為一種惰性的臨床生物學(xué)行為[15]，罕見局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也罕見有因為乳腺ACC而致死的病例[16]。臨床上一般采用腫塊的擴(kuò)大切除輔以術(shù)后乳房放射治療或者單純?nèi)橄偾谐患右父C淋巴結(jié)清掃，除非臨床上發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)腫大或前哨淋巴結(jié)陽性才行腋窩淋巴結(jié)清掃[17]。臨床上遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少見，文獻(xiàn)報道常轉(zhuǎn)移的部位是肺，因此術(shù)后隨訪要注意拍攝胸片或胸部CT檢查，肝臟、骨和腎轉(zhuǎn)移少見報道[7]。乳腺ACC患者的預(yù)后多良好，術(shù)后輔助放療、化療治療的臨床意義尚不明確。外科治療仍是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)處理方法，當(dāng)行保乳手術(shù)或腫塊較大有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者應(yīng)行術(shù)后全乳放射治療[18]，Coates等[19]研究顯示，乳房局部切除術(shù)后輔助放射治療可明顯改善患者的總生存率。

臨床上乳腺ACC發(fā)病率極低，至今相關(guān)報道較少，對其認(rèn)識遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要積累更多的病例進(jìn)一步總結(jié)分析。目前尚無大樣本臨床資料，治療沒有達(dá)成共識，治療指南尚未確定，雖然乳腺ACC預(yù)后相對較好，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和晚期復(fù)發(fā)可能會出現(xiàn)。有研究認(rèn)為，長期隨訪是必要的[20]。目前仍然難以對不同手術(shù)方式和術(shù)后輔助治療方法的效果進(jìn)行評價，因此，更詳細(xì)的免疫組化指標(biāo)檢測，更準(zhǔn)確的病理診斷，結(jié)合臨床選擇不同的手術(shù)方式及術(shù)后的輔助治療，定期隨訪，盡可能的延長患者的生存期及改善生活質(zhì)量。

[1]Muslimani AA,Ahluwalia MS,Clark CT,et al.Primary adenoid cystic carcinoma of the breast:case report and review of the literature[J].Int Semin Surg Oncol,2006(3):17.

[2]王玉龍,董海燕,袁凱,等.一例男性乳腺腺樣囊性癌[J].中華內(nèi)分泌外科雜志,2013,7(2):140-143.[3]McClenathan JH,de la Roza G.Adenoid cystic breast cancer[J].Am J Surg,2002,183(6):646-649.

[4]Bhosale SJ,Kshirsagar AY,Patil RK,et al.Adenoid cystic carcinoma of female breast:A case report[J].Int J Surg Case Rep,2013,4(5):480-482.

[5]Sheen-Chen SM,Eng HL,Chen WJ,et al.Adenoid cystic carcinoma of the breast:truly uncommon or easily overlooked[J].Anticancer Res,2005,25(1B):455-458.

[6]Thompson K,Grabowski J,Saltzstein SL,et al.Adenoid cystic breast carcinoma:is axillary staging necessary in all cases? Results from the California Cancer Registry[J].Breast J,2011,17(5):485-489.

[7]Arpino G,Clark GM,Mohsin S,et al.Adenoid cystic carcinoma of the breast:molecular markers,treatment,and clinical outcome[J].Cancer,2002,94(8):2119-2127.

[8]張璋,步宏.起源于腺肌上皮瘤的乳腺腺樣囊性癌[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2014,30(1):61-63.

[9]肖曉嵐,解娜,李妹.乳腺腺樣囊性癌與浸潤性篩狀癌的形態(tài)及免疫組化比較[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2010,26(3):293-296.

[10]李靜,丁華野.乳腺膠原小體病臨床病理分析[J].診斷病理學(xué)雜志,2006,13(3):211-213,254.

[11]Rabban JT,Swain RS,Zaloudek CJ,et al.Immunophenotypic overlap between adenoid cystic carcinoma and collagenous spherulosis of the breast:potential diagnostic pitfalls using myoepithelial markers[J].Mod Pathol,2006,19(10):1351-1357.

[12]Vranic S,Bender R,Palazzo J,et al.A review of adenoid cystic carcinoma of the breast with emphasis on its molecular and genetic characteristics[J].Hum Pathol,2013,44(3):301-309.

[13]徐煉,魏兵,步宏,等.乳腺腺樣囊性癌18例臨床病理分析[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志,2012,28(7):717-721.

[14]Kulkarni N,Pezzi CM,Greif JM,et al.Rare breast cancer:933 adenoid cystic carcinomas from the National Cancer Data Base[J].Ann Surg Oncol,2013,20(7):2236-2241.

[15]Wetterskog D,Lopez-Garcia MA,Lambros MB,et al.Adenoid cystic carcinomas constitute a genomically distinct subgroup of triple-negative and basal-like breast cancers[J].J Pathol,2012,226(1):84-96.

[16]Law YM,Quek ST,Tan PH,et al.Adenoid cystic carcinoma of the breast[J].Singapore Med J,2009,50(1):e8-11.

[17]李學(xué)瑞,羅東蘭,廖寧,等.乳腺腺樣囊性癌免疫組化表型與臨床特征分析[J].廣東醫(yī)學(xué),2011,32(13):1715-1717.

[18]Kontos M,Karles D,Petrou A,et al.Adenoid cystic carcinoma intermingled with ductal carcinoma of the breast:a case report and review of the literature[J].J Med Case Rep,2011(5):437.

[19]Coates JM,Martinez SR,Bold RJ,et al.Adjuvant radiation therapy is associated with improved survival for adenoid cystic carcinoma of the breast[J].J Surg Oncol,2010,102(4):342-347.

[20]Kim M,Lee DW,Im J,et al.Adenoid cystic carcinoma of the breast:a case series of six patients and literature review[J].Cancer Res Treat,2014,46(1):93-97.

篇及病例報道·

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.11.055

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳重點科研課題(Z2008263)；桂林市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃(20110119-1-9)。

汪滿金(1989-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事乳腺外科工作。

△通訊作者，Tel：13635183143；E-mail:c71339@qq.com。

R737.9

C

1671-8348(2015)11-1579-03

2014-10-18

2015-01-10)