王書(shū)飛 劉恒亮

1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院研究生處，河南新鄉(xiāng) 453000；2.河南省鄭州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南鄭州 450003

研究發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白（HDL）是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的保護(hù)因素，同時(shí)能有效降低心血管疾病的危險(xiǎn)性[1]。有學(xué)者認(rèn)為[2]，HDL 不僅有抗AS 作用，在一定條件下也有促AS 作用，這與HDL 功能改變有關(guān)。因此，臨床上檢測(cè)血清中高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）濃度不能完全反應(yīng)HDL 的功能。該文對(duì)HDL 的功能改變與AS 相關(guān)免疫的研究進(jìn)展做一綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化與免疫反應(yīng)

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是炎癥和免疫反應(yīng)形成的重要環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為血液中多余的低密度脂蛋白沉積在血管壁上，隨后立即氧化成氧化型低密度脂蛋白，后者有促進(jìn)單核細(xì)胞趨化蛋白表達(dá)的作用。單核細(xì)胞趨化蛋白可使單核細(xì)胞向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移，并在氧化型低密度脂蛋白的作用下分化成巨噬細(xì)胞[3]。巨噬細(xì)胞不僅可分泌白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、細(xì)胞粘附分子等細(xì)胞因子，而且還可吞噬氧化型低密度脂蛋白轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。T 細(xì)胞參與AS 病變的起始階段，首先T 細(xì)胞識(shí)別AS 病變部位的抗原，激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，并釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)體內(nèi)炎性過(guò)程發(fā)展，即激活體內(nèi)固有免疫應(yīng)答。固有免疫效應(yīng)細(xì)胞最重要的是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，而固有免疫效應(yīng)分子主要是細(xì)胞因子[4]。CD3+細(xì)胞和CD4+細(xì)胞是參與AS 病變形成的主要T 淋巴細(xì)胞，他們可以識(shí)別巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞呈遞的特異性抗原，進(jìn)而激活體內(nèi)細(xì)胞免疫應(yīng)答。除此之外。T 細(xì)胞活化需要巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等呈遞特異性抗原，同時(shí)這些細(xì)胞的表面刺激分子與T 細(xì)胞結(jié)合，即提供活化的第二信號(hào)[5]。

2 高密度脂蛋白與免疫反應(yīng)

HDL 通過(guò)抑制單核細(xì)胞趨化蛋白、細(xì)胞粘附分子的表達(dá)以及抑制單核細(xì)胞遷移等過(guò)程參與AS 的免疫反應(yīng)，HDL 也可抑制巨噬細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的活化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單核細(xì)胞趨化蛋白缺乏的大鼠AS 病變可減輕，充分表明單核細(xì)胞趨化因子是細(xì)胞重要的趨化劑[6]。HDL 有著與氧化型低密度脂蛋白相反的功能，HDL 能抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白形成，同時(shí)抑制單核細(xì)胞的遷移。有學(xué)者指出[7]，HDL 通過(guò)抑制氧化型磷脂氧化產(chǎn)物激活的信號(hào)傳導(dǎo)通路，來(lái)進(jìn)一步抑制單核細(xì)胞核內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，降低單核細(xì)胞趨化活性。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[8]，HDL 可以完全逆轉(zhuǎn)氧化型磷脂氧化產(chǎn)物所致內(nèi)皮細(xì)胞去磷酸化過(guò)程，使體內(nèi)活性氧減少，進(jìn)而抑制細(xì)胞因子表達(dá)和單核細(xì)胞趨化。早期研究認(rèn)為[9]，HDL 可以抑制活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞粘附分子，HDL通過(guò)多種機(jī)制抑制腫瘤壞死因子的促內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附分子過(guò)程。HDL 抑制細(xì)胞粘附分子表達(dá)可能原因是HDL 抑制內(nèi)皮細(xì)胞鞘氨酸氨醇激酶的活性，阻斷鞘氨醇/核因子通路[10-11]。

目前已經(jīng)公認(rèn)血漿中C 反應(yīng)蛋白水平是冠心病的預(yù)測(cè)因子，C 反應(yīng)蛋白可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞粘附因子，而HDL 能夠抑制C 反應(yīng)蛋白的功能。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[12]，將HDL 注入到經(jīng)過(guò)處理的小鼠體內(nèi)，一周后細(xì)胞粘附分子表達(dá)降低，及單核細(xì)胞浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移減少，三周后內(nèi)膜增生程度明顯降低。有學(xué)者研究血清HDL 與粘附分子相關(guān)發(fā)現(xiàn)，血清HDL 水平與血液中選擇素水平呈負(fù)相關(guān)，即高水平的HDL 者血中選擇素水平低于低HDL 者[13]。研究發(fā)現(xiàn)，低HDL 水平者對(duì)內(nèi)毒素敏感，HDL 水平正常者有抗內(nèi)毒素的作用，HDL 有減輕脂多糖的細(xì)胞毒性作用。正常水平的HDL 能夠明顯抑制脂多糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附，此過(guò)程依賴(lài)于HDL 對(duì)脂多糖的抗細(xì)胞毒性作用[14]。脂多糖（LPS）是固有免疫細(xì)胞清道夫受體，有脂質(zhì)介導(dǎo)其致炎作用和細(xì)胞毒性作用，LPS 是從細(xì)胞膜釋放進(jìn)入循環(huán)中，并在循環(huán)中相互作用[15]。脂多糖內(nèi)毒素復(fù)合體可以介導(dǎo)脂多糖與單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞CD14、可溶性CD14 的結(jié)合。兩種CD14 是脂多糖的主要受體，能夠刺激體內(nèi)分泌大量的細(xì)胞因子，參與體內(nèi)的固有免疫[16-17]。

綜上所述，HDL 具有抑制免疫反應(yīng)的功能，能夠迅速而明顯的抑制細(xì)胞因子、脂多糖、氧化型低密度脂蛋白的表達(dá)，抑制單核細(xì)胞的趨化活性，進(jìn)而減小AS 斑塊的面積。HDL 有抗AS 的效應(yīng)，并在防止AS 的發(fā)生發(fā)展中有重要作用。目前多通過(guò)單核細(xì)胞趨化分析預(yù)測(cè)HDL 免疫抑制作用，由于此方法提供的信息少，且很難標(biāo)準(zhǔn)化。因此，今后的工作需要發(fā)展一些相對(duì)簡(jiǎn)單、可靠、可重復(fù)的方法用于臨床檢測(cè)HDL 的免疫抑制功能。通過(guò)全面認(rèn)識(shí)HDL 的功能，為今后心腦血管疾病的防治提供理論基礎(chǔ)。

[1]趙水平.高密度脂蛋白的研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2005，13（6）：673-675.

[2]方微，張慧信，王綠婭.粘附分子、炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2002，10（39）：64-66.

[3]Thaveeratitham P，Khovidhunkit W，Patumraj S.High density lipoproteins（HDL）inhibit endotoxin induced leukocyte adhesion on endothelial cells in rats:effect of the acute-phaseHDL[J].Clin Hemorheol Microcirc，2007，36（1）：8-9.

[4]Buono C，PangH，Uchida Y，Libby P，Sharpe A，Lichtman AH.B7 1PB7 costimulation regulates plaque antigen-specific T-cell responses and atherogenesis in low- density lipoprotein receptor- deficient mice[J].Circulation，2004，109（16）：2009-2011.

[5]李彩云，萬(wàn)里.高密度脂蛋白膽固醇臨床機(jī)制的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2012，20（9）：1429.

[6]Suzuki M，Pritchard DK，Becker L，et al.High-density lipoprotein suppresses the typeI interferon response，a family of potent antiviral immunoregulators，in macrophages challengedwith lipopolysaccharide[J].Circulation，2010，122（19）：1919 -1927.

[7]Gharavi NM，Gargalovic PS，Chang I，Araujo JA，Clark MJ，Szeto WL，et al.High-density lipoprotein modulates oxidized phospholipid signaling in human endothelial cells from proinflammatory to antinflammatory[J].Arterioscler Thromb Vas c Biol，2007，27（6）：1346-1353.

[8]Smith JD.Dysfunctional HDL as a diagnostic and therapeutic target[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（2）151-155.

[9]Park SH，Park JH，Kang JS，Kang YH.Involvement of transcr iption factors in plasma HDL protection against TNF-alpha-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression[J].Int J Biochem Cell Biol，2003，35（2）：168-182.

[10]Voight BF，Peloso GM，Orho-Melander M，et al.Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction:a mendelian randomisation study[J].Lancet，2012，380（9841）：572-580.

[11]傅明德.人血漿高密度脂蛋白亞類(lèi)分布與動(dòng)脈粥樣硬化[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（10）：865-870.

[12]Rader D J.High-density lipoproteins and atherosclerosis[J].Am J Cardiol，2002（90）：62-70.

[13]dela Llera Moya M，Hinkle CC，et al.Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo[J].Circulation，2009，119（8）：1135-1145.

[14]Honda H，Ueda M，Kojima S，et al.Oxidized high-density lipoprotein as a risk factor for cardiovascular events in prevalent hemodialysis patients[J].Atherosclerosis，2012，220（2）：493-501.

[15]Oudi ME，Aouni Z，Mazigh C，et al. Homocysteine and markers of inflammation in acute coronary syndrome[J].Experimental ＆ Clinical Cardiology，2010，15（2）：925-928.

[16]Shao B，Heinecke JW.Impact of HDL oxidation by the myeloperoxidase system on sterol efflux by the ABCA1 pathway[J].Journal of Proteomics，2011，74（11）：2289-2299.

[17]Drew BG，Rye KA，Duffy SJ，et al.The emerging role of HDL in glucose metabolism[J].Nat Rev Endocrinol，2012（8）：237-245.