申 旺，凌壽堅(jiān)，葉麗燕，楊文麗，譚曉宇

(1.江門市五邑中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東江門529000;2.江門市中心醫(yī)院病理科，廣東江門529030)

肺癌是當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率居首位的惡性腫瘤，給人類健康造成極大威脅。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%，晚期預(yù)后差，5年生存率不到20%[1]。D-二聚體(D-dimer)是交聯(lián)纖維蛋白在水解酶作用下產(chǎn)生的一種降解產(chǎn)物，在健康人體血漿中含量很低，水平增高反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解活性的增強(qiáng)，可作為體內(nèi)血液高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解亢進(jìn)的分子標(biāo)志之一[2]。有研究顯示，惡性腫瘤患者D-二聚體水平顯著升高，其與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均有關(guān)[3]。本研究通過回顧性分析NSCLC患者D-二聚體水平，探討D-二聚體在NSCLC中的臨床意義。

材料和方法

一、研究對(duì)象

選取2012年1月至2013年7月在江門市五邑中醫(yī)院住院治療的NSCLC患者47例，男35例，女12例，年齡36～85歲，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診。按照國際肺癌研究協(xié)會(huì)2009年第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中Ⅰ期10例，Ⅱ期15例，Ⅲ期14例，Ⅳ期8例。按照病理類型，分為腺癌27例，鱗癌20例。按照淋巴轉(zhuǎn)移情況，分為淋巴轉(zhuǎn)移陽性組21例，陰性組26例。NSCLC患者均采用TP化療(紫杉醇+順鉑)、NP化療(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)或GP化療(吉西他濱+順鉑)，其中Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者均接受全肺、肺葉或楔形切除術(shù)16～25 d后進(jìn)行化療，Ⅳ期患者直接進(jìn)行化療，每位患者均經(jīng)過至少3次化療，并進(jìn)行療效評(píng)估。健康對(duì)照組選擇同期體檢健康者66名，男41名，女25名，年齡31～82歲。所有研究對(duì)象均排除嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能不全、血栓等疾病，近2周內(nèi)未采用非甾體抗炎藥或其它影響凝血的藥物。所有研究對(duì)象均知情同意。

二、儀器和試劑

檢測(cè)儀器采用日本SYSMEX公司CA1500全自動(dòng)血凝分析儀，D-二聚體試劑購自德國SIEMENS公司。所有操作嚴(yán)格按照儀器和試劑說明書進(jìn)行。

三、標(biāo)本采集

健康對(duì)照組均于清晨空腹采集枸櫞酸鈉1∶9抗凝靜脈血1.8 mL，NSCLC患者于化療前和化療結(jié)束后第5天采集清晨空腹枸櫞酸鈉1∶9抗凝靜脈血1.8 mL。

四、療效評(píng)估

按照RECIST療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展，完全緩解和部分緩解為治療有效。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理。D-二聚體含量經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，呈偏態(tài)分布，用M(P25～P75)表示，組間比較采用 Mann-Whitney U檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman分析，化療效果分析采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、各組血漿D-二聚體水平比較

D-二聚體在NSCLC患者中的水平與健康對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=15，P=0.000);NSCLC患者血漿D-二聚體水平隨著臨床分期增加而逐步增高(r=0.714，P ＜0.05)，在 NSCLC臨床分期各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Ⅰ至Ⅳ期比較，u=39、30、7.5，P=0.003、0.012、0.002);D-二聚體在腺癌患者中的水平與鱗癌比較，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=163，P=0.021)。見表1。

表1 各組受試對(duì)象的D-二聚體結(jié)果 (mg/L)

二、NSCLC患者血漿D-二聚體水平與淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)系

NSCLC患者中血漿D-二聚體水平也與淋巴轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性(r=0.609，P ＜0.05)，并且在臨床Ⅲ期的相關(guān)系數(shù)(r=0.570，P＜0.05)高于臨床Ⅱ期(r=0.471，P ＜0.05)。

三、NSCLC患者化療前后血漿D-二聚體水平比較

NSCLC患者經(jīng)過至少3個(gè)周期化療后，完全緩解組和部分緩解組患者D-二聚體水平明顯下降(P=0.001、0.007);穩(wěn)定組患者 D-二聚體水平無明顯變化(P=0.055);而進(jìn)展組患者D-二聚體水平明顯升高(P=0.016)，見表2。

表2 NSCLC患者化療前后的D-二聚體水平比較 (mg/L)

討 論

肺癌細(xì)胞與其它腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞相比，存在獨(dú)特的生物學(xué)特征，可高表達(dá)組織因子，促進(jìn)凝血系統(tǒng)的活化[4]。鄧淑萍等[5]研究發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體在肺癌中可高度表達(dá)，本研究也發(fā)現(xiàn)NSCLC患者血漿D-二聚體水平與健康對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。究其原因可能與下列因素有關(guān):肺癌組織本身能分泌促凝血物質(zhì)，血管內(nèi)膜被肺癌細(xì)胞浸潤(rùn)后抗血栓能力下降，導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài);肺癌患者血液中的癌細(xì)胞可以直接作用導(dǎo)致血漿D-二聚體水平升高，反應(yīng)性白細(xì)胞也可刺激血漿D-二聚體明顯升高[4]。CAVALIERE 等[6]研究證實(shí)對(duì)抗凝治療具有調(diào)節(jié)NSCLC患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、抗血管生成及防止血栓形成等作用，對(duì)改善生存期有幫助。

本研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者血漿D-二聚體在病理分型腺癌中的表達(dá)顯著高于鱗癌，這可能與腺癌易合并血栓栓塞有關(guān)。HOLMES等[7]研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者中靜脈血栓栓塞的發(fā)生率為4% ～10%，鄧淑萍等[5]研究也表明，腺癌為最易合并血栓栓塞的NSCLC病理類型。這可能與腺癌細(xì)胞產(chǎn)生組織因子較鱗癌高，腺癌產(chǎn)生的黏液與白細(xì)胞L-選擇素和血小板P-選擇素相互作用有關(guān)[7]。

本研究提示D-二聚體水平在一定程度上可以反應(yīng)NSCLC臨床進(jìn)展情況，尤其與臨床分期和淋巴轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性。張平平等[8]研究也表明D-二聚體越高，腫瘤細(xì)胞越具有侵襲性。其原因可能是肺癌細(xì)胞能激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)凝血因子，也能被其它細(xì)胞因子活化釋放組織因子，從而活化外源性的凝血纖維蛋白溶解通路;凝血纖維蛋白溶解系統(tǒng)異常進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤基質(zhì)形成和血管生成;凝血酶及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的其他蛋白酶可促使腫瘤浸潤(rùn)、血管生成[9]。

本研究提示NSCLC患者血漿D-二聚體下降程度與化療效果呈負(fù)相關(guān)?；熀笸耆徑饨M和部分緩解組血漿D-二聚體水平明顯下降，這是由于NSCLC患者經(jīng)化療后腫瘤病灶縮小，病情好轉(zhuǎn)，其本身存在的出凝血機(jī)制紊亂得到改善。進(jìn)展組患者化療后血漿D-二聚體水平顯著升高，有4例患者于化療結(jié)束后半年內(nèi)死亡，這是因?yàn)镹SCLC患者隨著病情加重，體內(nèi)的高凝狀態(tài)更加嚴(yán)重，繼發(fā)纖維蛋白溶解系統(tǒng)進(jìn)一步亢進(jìn)，從而易發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血和肺栓塞導(dǎo)致死亡。張平平等[8]研究表明，血漿D-二聚體水平是影響晚期NSCLC患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;沈宏遠(yuǎn)等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平對(duì)NSCLC患者預(yù)后評(píng)估有一定的價(jià)值。因此，血漿D-二聚體可作為NSCLC患者化療療效判斷和預(yù)后觀察的可靠指標(biāo)。

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