艾 靜，張連祥

(天津胸科醫(yī)院檢驗科，天津300111)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是臨床常見的危重癥，多發(fā)生于各類型心臟疾病患者中。由于在疾病發(fā)展過程中患者動、靜脈血栓發(fā)生率和死亡率較高，因此近年來對CHF患者進行抗凝治療以預(yù)防血栓發(fā)生日益為臨床所重視[1]。CHF患者血漿中多種血栓標(biāo)志物的水平明顯異常且隨病情發(fā)展而持續(xù)變化。最新的研究也提示CHF病程中的高凝狀態(tài)形成與其預(yù)后密切相關(guān)[2-3]。我們通過測定 CHF患者血漿 D-二聚體水平，研究其在不同病情時的變化特征及與患者各項病理因素間的關(guān)聯(lián)性，探討該指標(biāo)對CHF患者血栓風(fēng)險評估的價值。

材料和方法

一、研究對象

選擇天津市胸科醫(yī)院2013年1至12月間的住院 CHF患者117例，男79例，女38例，年齡54～82歲。根據(jù)美國紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級標(biāo)準(zhǔn)將患者心功能分為Ⅰ級(41例)、Ⅱ級(38例)、Ⅲ級(38例)，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻[4]。對CHF患者進行90 d隨訪，以動脈或/和靜脈血栓發(fā)生為終點事件。在90 d的隨訪期內(nèi)有30例患者發(fā)生血栓事件，其中下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)11例、DVT合并肺栓塞(pulmonary embolism，PE)6例、非致死性PE 3例、缺血性腦卒中10例。診斷均經(jīng)影像學(xué)檢查證實。選擇同期50名健康體檢者作為正常對照組，男34名，女16名，年齡53～77歲。

二、方法

根據(jù)WS/T359-2011《血漿凝固實驗血液標(biāo)本的采集及處理指南》采集所有對象靜脈血標(biāo)本，置于枸櫞酸鈉真空采血試管內(nèi)，抗凝比例為1∶9，于18～25℃條件下待檢，采血后2 h內(nèi)完成測定。將靜脈血標(biāo)本以1 500×g離心15 min。用法國生物梅里埃VIDAS熒光免疫分析儀和相關(guān)配套VADIS D-Dimmer ExclusionTM試劑測定血漿D-二聚體濃度。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。D-二聚體數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，以M(P25～P75)表示，兩組間數(shù)據(jù)比對采用Mann-Whitney U檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier曲線。采用受試者工作特征(receiver opearting characteristic，ROC)曲線評價D-二聚體的診斷性能。用χ2檢驗分析CHF患者血漿D-二聚體與臨床病理因素間的關(guān)聯(lián)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床基本資料

CHF組和正常對照組間性別比例、年齡、體重指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0.05);CHF組吸煙比例、收縮壓、舒張壓均明顯高于正常對照組(P 均 ＜0.01)。見表1。

表1 研究對象的臨床基本資料

二、CHF患者血漿D-二聚體水平

CHF組血漿 D-二聚體水平為2 000(891～8 775)ng/mL，其中NYHAⅠ級組為1 373(891～2 003)ng/mL、Ⅱ級組為2 089(1 104 ～3 485)ng/mL、Ⅲ級組為5 095(2 964～8 775)ng/mL，正常對照組為340(129～677)ng/mL，CHF組(包括NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ級組)D-二聚體水平均高于正常對照組，P均＜0.01)。NYHA各分級間D-二聚體水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.01)。

三、發(fā)生血栓患者和未發(fā)生血栓患者D-二聚體水平比較

30例發(fā)生血栓的患者血漿D-二聚體水平為[4 964(3 000～8 775)ng/mL]，明顯高于87例未發(fā)生血栓的患者[1 755(891～7 030)ng/mL，P ＜0.01]。

四、血漿D-二聚體診斷CHF患者血栓風(fēng)險的ROC曲線分析

ROC曲線分析顯示，診斷CHF患者血栓風(fēng)險的血漿D-二聚體臨界值為2 091 ng/mL，敏感性為100.0%，特異性為 69.0%，曲線下面積為 0.907[95%可信區(qū)間(confidence interval，CI):0.854 ～0.959]。見圖 1。

圖1 D-二聚體診斷CHF患者血栓風(fēng)險的ROC曲線

五、CHF患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素的關(guān)聯(lián)性

以血漿D-二聚體臨界值(2 091 ng/mL)作為評價標(biāo)準(zhǔn)。CHF患者血漿D-二聚體水平與其性別和體重指數(shù)無關(guān)聯(lián)性(P＞0.05)，與年齡、左主干病變、血肌酐、吸煙、心肌梗死病史和高血壓有關(guān)聯(lián)性(P ＜0.01)。見表2。

表2 CHF患者血漿D-二聚體水平與臨床病理因素分析

將在單因素分析中與血漿D-二聚體水平有關(guān)聯(lián)的因素進行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示CHF患者血漿D-二聚體水平受年齡、左主干病變和心肌梗死病史等因素的影響，OR值分別為0.537(95%CI:0.388 ～0.712)、0.509(95%CI:0.314 ～0.783)、2.461(95%CI:1.850 ～ 3.147)(P 均 ＜0.01)。

六、血漿D-二聚體水平高于臨界值的CHF患者血栓發(fā)生風(fēng)險的分析

與血漿D-二聚體低于臨界值(2 091 ng/mL)的患者比較，高于臨界值的CHF患者在90 d內(nèi)發(fā)生血栓的累積概率明顯增高(Log-rank χ2=59.821，P=0.000)。見圖 2。

圖2 CHF患者血栓累積風(fēng)險概率

討 論

CHF患者血流動力學(xué)會發(fā)生明顯改變，其引發(fā)的血流瘀滯構(gòu)成了血栓形成的重要基礎(chǔ)。在臨床上，心功能差的患者血管內(nèi)皮系統(tǒng)可發(fā)生漸進性損傷，血管內(nèi)壁功能和結(jié)構(gòu)均出現(xiàn)異常，內(nèi)皮細(xì)胞異?；罨掖罅繌难鼙诿撀鋄5]。在此基礎(chǔ)上，血小板、凝血系統(tǒng)發(fā)生顯著活化，其血漿濃度及活性均處于高水平，導(dǎo)致促凝機制增強，進而造成患者持續(xù)處于動、靜脈血栓風(fēng)險之中。

D-二聚體是纖維蛋白溶解系統(tǒng)降解交聯(lián)纖維蛋白后產(chǎn)生的降解片段，作為血栓風(fēng)險標(biāo)志物，其血漿濃度變化可敏感反映機體凝血途徑激活和繼發(fā)性纖維蛋白溶解系統(tǒng)功能亢進。本研究結(jié)果顯示，CHF組血漿D-二聚體水平顯著高于正常對照組，表明患者存在凝血活化和繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進。進一步研究發(fā)現(xiàn)，隨著心力衰竭程度的加重，患者血漿D-二聚體水平逐漸增高，表現(xiàn)為NYHAⅢ級＞NYHAⅡ級＞NYHAⅠ級，提示心功能異常對患者凝血活化可產(chǎn)生顯著影響。既往研究顯示，CHF患者由于同時存在多種血栓風(fēng)險因素，可導(dǎo)致凝血因子活性顯著增高以及血小板異?；罨尫牛疫@些異常變化在血管損傷持續(xù)加重的基礎(chǔ)上會造成患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血栓趨勢[6]。本研究結(jié)果也顯示，在隨訪期內(nèi)發(fā)生血栓的CHF患者血漿D-二聚體水平顯著高于同期未發(fā)生血栓的患者，說明D-二聚體與CHF患者血栓發(fā)生風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián)。在CHF病情發(fā)展過程中，血管壁結(jié)構(gòu)損傷使大量組織因子釋放入外周血中，引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，此過程中內(nèi)、外源凝血途徑中多個因子活性顯著增高，外周血處于高凝狀態(tài)[7]。MEBAZAA等[2]研究顯示，CHF患者凝血活化隨心力衰竭程度的加重而增高，D-二聚體可以作為識別血栓風(fēng)險的預(yù)警標(biāo)志物。本研究將研究數(shù)據(jù)進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示當(dāng)血漿D-二聚體臨界值為2 091 ng/mL時，其診斷CHF患者血栓風(fēng)險的敏感性為100.0%，說明該指標(biāo)具有良好的陽性預(yù)期診斷性能。

本研究將CHF患者臨床病理資料與血漿D-二聚體水平間進行關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果顯示血漿D-二聚體水平與患者的年齡、左主干病變、血肌酐、吸煙、心肌梗死病史和高血壓有關(guān)聯(lián)性(P＜0.01)。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，CHF患者血漿D-二聚體水平仍與年齡、左主干病變和心肌梗死病史存在顯著關(guān)聯(lián)(P均＜0.01)，表明CHF患者凝血活化與患者多種病理因素相關(guān)，D-二聚體作為多種因素相互影響后的最終結(jié)果可敏感地反映患者血栓風(fēng)險趨勢。統(tǒng)計學(xué)分析顯示，血漿D-二聚體水平增高的患者在短期內(nèi)有更高的血栓發(fā)生的累積風(fēng)險。

綜上所述，D-二聚體可敏感地反映CHF患者血液的高凝狀態(tài)，且其血漿濃度受到多種病理因素影響，與病情嚴(yán)重程度和血栓發(fā)生風(fēng)險相關(guān)，對該指標(biāo)進行監(jiān)測有助于臨床對患者病情趨勢的準(zhǔn)確評估。

[1]FREUDENBERGER RS，SCHUMAECKER MM，HOMMA S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J].Thromb Haemost，2010，103(3):489-495.

[2]MEBAZAA A，SPIRO TE，BüLLER HR，et al.Predicting the risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure [J].Circulation，2014，130(5):410-418.

[3]SHANTSILA E，LIP GY.Thrombotic complications in heart failure:an under appreciated challenge[J].Circulation，2014，130(5):387-389.

[4]王吉耀.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2008:191-202.

[5]DOTSENKO O，KAKKAR VV.Antithrombotic therapy in patients with chronic heartfailure:rationale，clinical evidence and practical implications[J].J Thromb Haemost，2007，5(2):224-231.

[6]MONGIRDIENE A，KURSVIETIENE L，KASAUSKAS A.The coagulation system changes in patients with chronic heart failure[J].Medicina(Kaunas)，2010，46(9):642-647.

[7]馬瑞，任靜，門劍龍.慢性心力衰竭患者凝血功能的研究[J].天津醫(yī)藥，2014，41(1):65-66.