摘要：慢性阻塞性肺疾?。–OPD）在現代醫(yī)學認為是一種以氣流受限為特征的不完全可逆并呈進行性發(fā)展的慢性呼吸系統炎癥疾病。慢性阻塞性肺疾病以氣道重塑和氣流阻塞為主要特征，氣道重塑是發(fā)生氣流阻塞的主要病理基礎，在COPD 的形成和發(fā)展過程中有重要地位。在氣道重塑的過程當中有許多的細胞因子的參與與作用。本文對轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達在氣道重塑的作用和在COPD氣道重塑中的取得的研究進展進行論述。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；氣道重塑；轉化生長因子β1

COPD的新定義：\"COPD是一種可以預防和可以治療的常見疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發(fā)展，伴有氣道和肺對有害顆粒或氣體所致慢性炎癥反應的增加。急性加重和合并癥影響患者整體疾病的嚴重程度\"[1]。COPD的主要特征為氣道重塑和氣流阻塞[2]， 氣道重塑是發(fā)生氣流阻塞的主要病理基礎， 在COPD的形成和發(fā)展過程中有重要地位。 COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征，其病理基礎是氣道壁和肺實質的慢性炎癥及結構破壞，最終導致官腔狹窄、肺氣腫形成和進行性氣流阻力增加，這一過程稱為氣道重塑[3]。了解氣道重塑的發(fā)生機制是對其進行有效防治的前提條件。

1 氣道重塑的機制

氣道重塑指在氣道長期慢性炎癥性反應中，氣道反復損傷和過度修復致使上皮下纖維化增殖、細胞外基質過度沉積等引起氣道管壁的增厚、管腔直徑變小，誘發(fā)COPD 氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展[4]。COPD 是一種慢性全身性的炎癥性疾病，氣道在疾病過程中在炎癥的不斷刺激下，損傷-修復過程反復發(fā)生，最終導致氣道重塑，通過對其病理過程分析不難得知其實質就是纖維化[5]。

2 TGF-β1在氣道重塑中的作用

在氣道重塑的過程當中有許多的細胞因子的參與和作用，包括TGF-β1、內皮素-1、基質金屬蛋白酶等。目前對于細胞因子在氣道重塑中的調控機制仍不十分清楚。有關COPD氣道重塑與細胞因子關系的研究已引起國內外學者的關注[6]。TGF -β1是近幾年發(fā)現的一個具有多種生物學功能的細胞生長因子家族，是 TGF-β超家族的一員，是一種具有同源雙鏈的25kD多肽，有多個亞型：即TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，生物學功能主要取決于TGF -β1。TGF -β1由多種細胞分泌，對細胞具有雙向調節(jié)作用。TGF-β1具有多種生物學效應，其中大多數 功能與COPD的發(fā)生和發(fā)展有關[7]。TGF-β1是強大的具有促增殖和膠原合成作用的細胞因子，能夠刺激成纖維細胞增殖和合成膠原蛋白等細胞外基質成分[8]。近年來動物研究結果顯示，轉化生長因子β1（TGF-β1）在COPD發(fā)病過程中起著非常重要的作用[9]。

3 TGF-β1在氣道重塑中取得的研究進展

3.1 TGF-β1參與了COPD炎癥損傷的修復 先前的研究已經證實，COPD患者血清TGF-β1水平較正常人明顯升高，TGF-β1水平與FEV1占預計值百分比及FEV1/FVC呈相關，與病情嚴重程度呈正相關[10] 提示TGF-β1可能參與COPD的氣道重塑。TGF-β1 是一種免疫抑制劑，抑制 T、B 細胞增殖，減輕局部炎癥反應，可促進氣道平滑肌細胞增殖，同時也導致氣道重建、氣道反應性增加，氣道管壁增厚[11]。有實驗顯示結果表明感染、理化刺激等因素引起的炎癥反應可以引起 TGF-β1 表達和分泌增加。所以說氣道炎癥是促使包括TGF-β1在內的生長因子在肺內高度表達的基本原因[12]當炎癥時氣道和肺泡上皮細胞、血管平滑肌細胞及肺組織中的 TGF-β1表達增高。說明TGF-β1參與了COPD炎癥損傷的修復。

3.2 TGF-β1在纖維化的過程中起著核心作用 氣道重塑是氣流受限最重要的不可逆性因素，氣道重塑包括平滑肌增殖和細胞外基質（ECM）沉積。COPD的氣道重塑通過對其病理過程分析不難得知其實質就是纖維化。纖維化的過程包括：①損傷部位的成纖維細胞遷移和增值；②細胞外基質的積聚。有實驗表明[13]TGF-β1抗體或抗血清可致肺纖維化大鼠模型肺組織膠原含量減少，纖維化程度減輕。研究表明TGF-β1單抗可促使小支氣管膠原厚度顯著減少，提示其具有明顯的抑制膠原合成作用[14]。有實驗研究說明TGF-β1是引起肺纖維化及肺損傷的關鍵細胞因子[15，16]。

TGF-β1是ECM 降解的強力抑制劑，既能直接抑制膠原、基質溶解素等降解ECM 的酶類合成，減少ECM 成分的降解。導致膠原、纖維連接素等多種ECM 成分合成增多并沉積于氣道壁，氣道壁增厚，形成氣道重塑[17]。然而，過度修復是造成COPD氣道重塑和小動脈重建的重要機制之一[18]。

3.3 TGF-β1致纖維化的主要調控機制

3.3.1 TGF-β1介導的Smads通路 TGF-β家庭的眾多員通過細胞膜表面絲氨酸/蘇氨酸激酶受體進行信號轉導。其主要結合受體下游的信號轉導分子包括smad蛋白家族。Smads家族有8個成員，因功能不同而分為3類：第一類是膜受體激活的Smads（R-Smads），有Smad1、 Smad2、Smad3、Smad5和Smad8，可與TGF-B受體結合并磷酸化。研究證實R-Smads作為介質的TGF-β1促進了纖維化的發(fā)生[19]。

Smads是TGF-β1與其細胞膜上的受體結合后的胞內激酶底物，介導了TGF-β1的細胞內信號轉導。大量資料證明TGF-B1/smad3途徑導致纖維化，給予smad3敲除的大鼠注射活性TGF-B1因子，由于阻礙了TGF-B1誘導基質基因、組織蛋白酶抑制劑（TIMP-1）的表達，從而阻礙基質積聚，不會促進瘢痕形成和纖維化發(fā)生[20]。反之，未敲除smad3的大鼠，出現明顯肺纖維化。大量研究證實，TGF一β1/Smads信號傳導通路是TGF一β1發(fā)揮生物學作用的主要通路。

3.3.2 TGF-β1介導的ERK通路 很多TGF-β1誘導的信號應答由Smads蛋白介導，但一定的證據表明TGF一β1也有不依賴于Smads的信號。除了Smads通路，TGF一β1也能活化多條絲裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated pm-tein kinase，MAPK）通路。。MAPK通路有4個亞家族，其中包含了ERK。ERK是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它包括ERK1-7及異構形式ERK-50[21]。其中ERK1 （P44MAPK）和ERK2（P42MAPK）是兩個高度同源的亞型，其同源性接近85%。有研究表明信號蛋白ERK1/2在肺泡炎癥和纖維化階段均參與了BLM致肺纖維化的發(fā)病過程。

綜上所述，慢性氣道炎癥是COPD的重要發(fā)病機制之一。氣道重塑是導致COPD 氣流受限的主要病理學基礎。在COPD發(fā)病過程中， 由于慢性氣道炎癥反應促使促使TGF-β1在肺內高度表達，與肺組織的纖維化呈現正相關，氣道壁的損傷和修復過程反復循環(huán)發(fā)生， 導致氣道壁的結構重塑，平滑肌細胞增生、膠原含量增加和纖維瘢痕形成， 最終導致氣道不可逆的狹窄。雖然氣道重塑與氣道炎癥的關系目前仍有太多的問題不清楚，但是TGF-β1在氣道重塑中的研究進展，為氣道重塑和氣道炎癥之間的關系研究提供了進一步的理論基礎。也為了抑制氣道重塑的進程的藥物選擇方面提供了依據。

參考文獻：

[1]柳濤，蔡柏薔. COPD診斷、處理和預防全球策略（2011年修訂版）介紹[J]. 中國呼吸與危重監(jiān)護雜志， 2012，11（1）：1-12.

[2]Redington AE，Howarth P H.A irway wall remodeling in asthma a[J].Thorat，1997，52（ 4） ： 310-312.

[3]K ow ano K， Bosken CH， Pare PD， et al.Sm al l airways dimension s inasthma and in chronic obstructive pulmonary disease[ J] . Am R ev Respir Dis， 1993， 148： 1220 - 1225.

[4]Ramos，D. ，Ludwig，M.S.，Martin，J.G. Airway remodeling lessonsfrom animal models[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2004，27（ 1） ： 3 -21.

[5]管翰粟，袁嘉麗.補血活血法對慢性阻塞性肺疾病氣道重塑作用的探討[J].中醫(yī)學報， 2013（2）：1-2.

[6]宋一平，崔德健，茅培英，等.生長因子在慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑中的作用[J].中華內科雜志，2000，39：754.

[7]BHANA N，GOA K L，MCCKEKKAN K J.Dexmedetomi-dine[J].Drugs，2000，59（2）：263-28.

[8]俞綺虹，李月川. 氨茶堿對慢性阻塞性肺疾病大鼠模型 轉化生長因子β1 和膠原的干預作用[J].國際呼吸雜志， 2011， 31（17）：1-4.

[9]PENTTILA J，HELMINEN A，ANTTIL A M，et l.Cardi-ovascular and parasympathetic effects of dexmetomidine in healthy subjects[J].Canadian J Physiology and Pharmacol-gy，2004，82（5）：359-362.

[10]吳茱萸，孫培宗，陳瑞英.慢性阻塞性肺疾病患者血清單核細胞趨化蛋白1、轉化生長因子B1水平及意義[J].中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2007，6：433-435.

[11]Polikepahad S，Moore R M，Venugopal C S.Endothelins and airways a short review[J].Res Conmun Mol Pathol Pharmacot，2006，6（1）：491-492.

[12]高美花，林愛順. 慢性阻塞性肺疾病伴哮喘患者血清白介素-6 及轉化生長因子β1水平的臨床研究[J]. 中國醫(yī)學創(chuàng)新， 2013，10（9）：1-2.

[13]周廷沖， 主編. 多肽生長因子基礎與臨床[M]. 北京： 中國科學技術出版社， 1992.

[14]宋一平，崔德健，茅培英，等. 慢性阻塞性肺疾病大鼠模型氣道重塑 及生長因子的研究[J]. 中華結核和呼吸雜志， 2001，24（5）：1-6.

[15]Yamada M，Kuwano K，Maeyama T，et al，Gene transfer of soluble trans-forming growth factor type II receptor by in vivo electroporation attenu-ates lung injury and fibrosis[J].J Clin Pathol ，2007，60（8）：916.

[16]Li M，Krishnaveni MS，Li C，et al.Epithelium-specific deletion of TGF一β receptor type II protects mice from bleomycin-induced pulmonary fibrosis [J].J Clin Invest，2011，121（1）：277.

[17]李衛(wèi)衛(wèi)，李亞，李建生. NF-kB/TGF-β1/Smads通路在慢性阻塞性 肺疾病氣道重塑中的研究進展[J]. 國際呼吸雜志， 2013，33（3）：1-5.

[18]RedingtonE，Howarth PH. Airway wall remodel ling in asthma. Thorax，1997， 52： 310-312.

[19]Kathleen C Flanders Sm ad3 as a mediator of the fibrotic response [J].Int J Exp Path ， 2004， 85：54-55，48.

[20]高潔，劉培慶.結締組織生長因子及其在心血管疾病中的作用[J].醫(yī)學綜述， 2006，12（20）： 1219-21.

[21]Ben-David H，Aruna B V， SegerR， et al. A50-kDaERK-like pro-tein isup-regulated by a dualaltered peptide ligand thatsuppresses myast henia gravis-associated responses[J].Proc Natl Acad Sci USA， 2006，103（48）： 18232-18237.

[22]徐芳，徐啟勇，葉燕青. ERK信號通路在肺纖維化大鼠中的研究[J].武漢大學學報（醫(yī)學版）， 2005，26（3）： 322-5.

編輯/哈濤