摘要：2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一種最常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，具有遺傳易感性，多在環(huán)境因素的觸發(fā)下發(fā)病。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM現(xiàn)已成為繼腫瘤和心腦血管病之后，威脅人類(lèi)健康和生命的第三大非傳染性疾病。但是目前為止，關(guān)于T2DM的具體發(fā)病機(jī)制目前還不明確。有研究提出T2DM的發(fā)病機(jī)制與長(zhǎng)期慢性炎癥有關(guān)，這些炎癥來(lái)自于天然免疫系統(tǒng)的異常[1，2]，但是具體機(jī)制目前還不明了。本課題研究NK細(xì)胞與新發(fā)2型糖尿病的關(guān)系。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；NK細(xì)胞；IFN-γ；CD107a

1 2型糖尿病

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。長(zhǎng)期存在的高血糖，可導(dǎo)致眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等組織的慢性損害、功能障礙。糖尿病主要包括1型糖尿?。═ype 1 Diabetes Mellitus，T1DM）、2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）、妊娠糖尿病及其他特殊類(lèi)型糖尿病，臨床上以T1DM及T2DM最為常見(jiàn)。T1DM 是主要由于某些環(huán)境因子觸發(fā)了機(jī)體慢性自身免疫反應(yīng)，將胰島抗原錯(cuò)誤地提呈給輔助性T 細(xì)胞，產(chǎn)生胰島 β 細(xì)胞抗體，直接攻擊胰島 β 細(xì)胞，最終導(dǎo)致高血糖[3]。T2DM則 以胰島素抵抗伴胰島β 細(xì)胞功能障礙為主，從而導(dǎo)致血糖升高。有研究發(fā)現(xiàn)T1DM 患者的胰島周?chē)?CD4﹢CD8﹢T 細(xì)胞以及自然殺傷（Natural Killer， NK） 細(xì)胞浸潤(rùn)。而T2DM 的病因相對(duì)復(fù)雜，是多種致病因素共同作用的結(jié)果。目前一些研究觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，在T2DM 的發(fā)病機(jī)制中，可能有免疫反應(yīng)和炎癥的參與，而炎癥反應(yīng)又可能與天然免疫的激活有關(guān)[4，5]，但是具體機(jī)制尚不完全明確。

2 NK細(xì)胞及其表面受體研究

2.1 NK細(xì)胞 NK細(xì)胞是骨髓源性淋巴細(xì)胞群，大部分以顆粒狀態(tài)存在，它存在于人體的外周血中（占外周血淋巴細(xì)胞的15%），同時(shí)在肝臟、胎盤(pán)、腹膜腔內(nèi)也有一些NK細(xì)胞。人類(lèi)和嚙齒動(dòng)物的NK細(xì)胞表面表達(dá)的分子不同，但是它們有許多共同的功能和特點(diǎn)，比如，它們?cè)诜烙鶒盒阅[瘤和微生物感染方面起著重要作用，還可參與器官移植排斥反應(yīng)及調(diào)節(jié)造血。最近的研究提出，NK細(xì)胞除具有上述作用外，還在誘導(dǎo)和驅(qū)使適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面起著重要作用。NK細(xì)胞可由相關(guān)的一些促炎因子激活，如1型干擾素（IFNs）和IL-12。NK細(xì)胞活化后產(chǎn)生細(xì)胞毒性并分泌一些細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡。NK細(xì)胞誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡途徑有很多種，比如分泌穿孔素/粒酶等毒性物質(zhì)和通過(guò)發(fā)出腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)信號(hào)來(lái)殺傷靶細(xì)胞，還可以通過(guò)快速分泌細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α、TNF-β）和趨化因子（受NK細(xì)胞活化后的調(diào)節(jié)，由正常T細(xì)胞表達(dá)及分泌的蛋白，是巨噬細(xì)胞炎性蛋白1家族成員）來(lái)殺傷靶細(xì)胞。因此，NK細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)上發(fā)揮著非常重要的功能。NK細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞功能及其表現(xiàn)形式又有所不同，它活化后的數(shù)量像克隆似的表達(dá)顯著增多。NK細(xì)胞在抵抗微生物感染和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)起著非常重要的作用，這可能是其參與天然免疫的原因。NK細(xì)胞數(shù)量與功能的調(diào)節(jié)是通過(guò)其表面的活化性受體與抑制性受體識(shí)別其相應(yīng)配體來(lái)完成的，它的調(diào)節(jié)穩(wěn)定對(duì)于預(yù)防糖尿病和其它一些免疫系統(tǒng)疾病是非常必要的。

2.2 NK細(xì)胞表面活化性受體 NK細(xì)胞表面活化性受體包括天然細(xì)胞毒性受體（natural cytotoxicity receptors，NCRs）和C型凝集素樣受體（NKG2D），表面活化性受體能促進(jìn)NK細(xì)胞的活化。NCRs包括NKp30、NKp44、NKp46，NKp30、NKp46在所有成熟的NK細(xì)胞表面均可表達(dá)，而NKp44只有在激活的NK細(xì)胞表面表達(dá)。其中的NKp46被認(rèn)為是NK細(xì)胞最特異的表面標(biāo)志，即使一些細(xì)胞不具有細(xì)胞毒性及不能分泌白介素-22（IL-22）也同樣被認(rèn)為是NK細(xì)胞，就是因?yàn)檫@些細(xì)胞表面表達(dá)NKp46。NKG2D是一種Ⅱ 型跨膜糖蛋白，編碼NKG2D基因復(fù)合體位于人類(lèi)第12 號(hào)染色體上，它不僅表達(dá)于所有NK細(xì)胞表面，還可以表達(dá)于淋巴細(xì)胞表面，如CD8+T細(xì)胞。NKG2D在NK細(xì)胞免疫監(jiān)視方面起著關(guān)鍵性作用，當(dāng)機(jī)體在應(yīng)激、感染、腫瘤狀態(tài)時(shí)，通過(guò)識(shí)別靶細(xì)胞上的不同配體而發(fā)揮作用。

2.3 NK細(xì)胞表面抑制性受體 NK細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，不僅作用于異常細(xì)胞還可以作用于自身細(xì)胞，但是機(jī)體是如何保護(hù)正常細(xì)胞免受殺傷呢？機(jī)體通過(guò)正常細(xì)胞表面的HLA-I類(lèi)分子與NK細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，抑制NK細(xì)胞對(duì)自身細(xì)胞的殺傷作用，從而保護(hù)正常細(xì)胞免受殺傷。NK細(xì)胞表面的抑制性受體包括免疫球蛋白樣受體（killer immunoglobulin-like receptors，KIR）家族，如KIR3DL1（NKB1），還有凝集素樣異源二聚體，CD94-NKG2A受體等。它們共同抑制NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。

3 2型糖尿病與免疫

天然免疫和適應(yīng)性免疫是機(jī)體免疫的兩大組成部分。天然免疫是機(jī)體抵抗外界入侵的第一道防線(xiàn)，參與天然免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要有NK細(xì)胞、抗原遞呈B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞等，其中NK細(xì)胞起了關(guān)鍵作用。天然免疫系統(tǒng)發(fā)揮免疫作用主要是通過(guò)誘導(dǎo)一些介導(dǎo)炎癥和急性期反應(yīng)的細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。先前有研究提出T2DM的發(fā)病機(jī)制與長(zhǎng)期慢性炎癥有關(guān)，而且這些炎癥來(lái)自于天然免疫系統(tǒng)的異常[1，2]。目前比較明確的是，胰島素受體信號(hào)受抑制是炎癥和應(yīng)激介導(dǎo)的胰島素抵抗的關(guān)鍵原因。天然免疫系統(tǒng)激活后促使機(jī)體發(fā)生各種各樣的炎癥反應(yīng)，這些炎癥反應(yīng)在抵抗外源微生物入侵、化學(xué)和物理?yè)p傷、組織修復(fù)，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)起重要作用。天然免疫系統(tǒng)作為\"急性時(shí)相反應(yīng)\"，當(dāng)外源病原體或某一飲食因素威脅機(jī)體時(shí)即刻啟動(dòng)，它的激活可以通過(guò)檢測(cè)模式識(shí)別受體如TLR-4來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)外源病原體被TLR-4識(shí)別并綁定后則使巨噬細(xì)胞釋放促炎因子，比如TNF-α、IL-1β、IL-6。這些促炎因子可直接增強(qiáng)脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和肝臟細(xì)胞的胰島素抵抗。此外，活化的巨噬細(xì)胞還可以促使其它因子的合成和釋放，這些細(xì)胞因子可以下調(diào)主要的合成代謝，包括胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，重要的是它還可以介導(dǎo)脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗。最后，這些過(guò)程促使胰島素平衡系統(tǒng)破壞，導(dǎo)致機(jī)體處于血糖水平調(diào)節(jié)受損狀態(tài)，最終進(jìn)展為糖尿病。除此之外，這些促炎因子可以促使急性時(shí)相炎性蛋白的合成，如C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清淀粉酶A。促炎因子和急性炎癥反應(yīng)作為\"炎癥反應(yīng)網(wǎng)\"在T2DM發(fā)病初期起著重要的作用，與疾病的進(jìn)展有關(guān)。

許多研究還證實(shí)炎癥因子在調(diào)節(jié)胰島素作用、血糖平衡和T2DM方面起作用。與正常人相比，T2DM患者的危險(xiǎn)因子有肥胖、高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白，這些因素都使血清中促炎因子水平升高導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)。而且，這些炎癥因子水平的提高與T2DM的進(jìn)展及其并發(fā)癥有關(guān)[1]。

4 T2 DM和免疫系統(tǒng)激活的因果關(guān)系

按照目前的研究，我們已知T2 DM 存在低度的、慢性炎癥反應(yīng)。然而， 免疫系統(tǒng)的激活是T2 DM 的原因還是結(jié)果？ 這一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)問(wèn)題。一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，是代謝紊亂在前，進(jìn)而激活了免疫系統(tǒng)，最終導(dǎo)致體內(nèi)各種炎性因子的水平升高，另外一種觀(guān)點(diǎn)則認(rèn)為免疫系統(tǒng)激活在前，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)代謝紊亂，最終導(dǎo)致T 2DM。雖然，至今為止還不能明確此因果關(guān)系，但是，有一些研究結(jié)果還是支持免疫系統(tǒng)的激活在前，T2 DM 發(fā)生在后，即免疫機(jī)制可能參與了T2DM的發(fā)病。

還有研究顯示，當(dāng)機(jī)體血糖相同時(shí)，檢測(cè)血循環(huán)中的炎性介質(zhì)水平，結(jié)果顯示T2 DM 患者明顯高于T1 DM 患者，而T1 DM 患者與健康人群間無(wú)明顯差異。這提示僅僅血糖水平的升高尚不足以解釋T2 DM 人群炎性介質(zhì)水平升高的原因。其次，通過(guò)對(duì)T 2DM 患者免疫系統(tǒng)的激活與發(fā)病病程的分析發(fā)現(xiàn)，在T2DM 發(fā)生前的數(shù)年，已經(jīng)存在免疫系統(tǒng)的激活，即低度的慢性炎癥反應(yīng)已存在于糖耐量異常的人群中，并能預(yù)測(cè)數(shù)年后T 2DM 的發(fā)生。此外，關(guān)于糖尿病易感基因的研究也更好的證明了T2DM與免疫激活之間的關(guān)系。一些關(guān)于炎癥因子的等位基因的研究，如TNF- α、TNF- β、TG F-β、CR P等，表明這些等位基因與T2DM 及其相關(guān)的代謝綜合征有關(guān)，可能參與了T2DM的發(fā)生、發(fā)展，從而得出NK細(xì)胞與2型糖尿病密切相關(guān)。盡管很多研究都表明NK細(xì)胞參與了2型糖尿病的發(fā)病，但是其在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中的作用還尚不明確。因此，進(jìn)一步研究NK細(xì)胞在新發(fā)2型糖尿病患者中的作用，可早期發(fā)現(xiàn)糖尿病、及時(shí)干預(yù)治療，降低死亡率，具有非常重的臨床意義。

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編輯/哈濤