摘要：目的 綜述依維莫司藥物的臨床應用。方法 檢索國內(nèi)、外醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，下載依維莫司臨床應用的相關(guān)文獻，進行文獻綜述。結(jié)果 國內(nèi)外有大量關(guān)于依維莫司在腎、心臟器官移植使用報道；亦有依維莫司用于晚期乳腺癌、腎細胞癌、腎血管平滑肌脂肪瘤的腫瘤治療和用作新一代洗脫支架用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療的病例報道。結(jié)論 依維莫司針對器官移植后的抗排斥反應、腫瘤細胞的抑制增長的臨床應用較多。近幾年依維莫司作為洗脫支架應用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療成為新的研發(fā)熱點。

關(guān)鍵詞：依維莫司；器官移植；腫瘤；洗脫支架

依維莫司（ everolimus）是新型的口服哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑，化學結(jié)構(gòu)為42-O-（2-羥乙基） -雷帕霉素，比雷帕霉素水溶性更好，在進入人體內(nèi)后能迅速水解。同時，依維莫司的藥代動力學和生物利用度也在西羅莫司的基礎(chǔ)上進行了改良。作為免疫抑制劑依維莫司在臨床上與霉酚酸酯相似，與環(huán)孢霉素A二聯(lián)用藥預防器官移植的排異反應。作為一種新的靶向治療藥物依維莫司在治療腫瘤方面的應用也越來越多如乳腺癌、腎細胞癌、腎血管平滑肌脂肪瘤的治療。作為新一代的洗脫支架依維莫司用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療也得到了好評。本文將對依維莫司的臨床應用做一概述。

1 作為免疫抑制劑用于抗器官移植的急性排斥反應

依維莫司是西羅莫司類似物，臨床證實它能有效地用于預防器官移植排斥反應。在歐洲已批準依維莫司作為免疫抑制劑用于實體器官的移植和與環(huán)孢霉素 A聯(lián)合用于預防腎臟、心臟移植后的急性排斥反應。依維莫司的抗增殖和免疫抑制作用是通過與雷帕霉素相關(guān)蛋白（FKBP12） 形成復合物，通過磷酸化激酶p70S6和4E-BP1 基因干擾控制細胞代謝和增殖的調(diào)節(jié)蛋白FRAP而 形成的。因而，控制細胞代謝和增殖的調(diào)節(jié)蛋白FRAP抑制劑作用于細胞周期的G1后期。依維莫司在局部組織吸收迅速，在細胞內(nèi)保留時間較長且細胞內(nèi)活性維持時間亦長因而能顯著減少新生內(nèi)膜的增生[1]。

依維莫司用于預防同種異體的腎臟、心臟移植后的排斥反應已有大量臨床資料報道。Vítko [2]報道的Ⅲ期藥物臨床試驗中顯示腎移植患者服用環(huán)孢霉素A聯(lián)合依維莫司跟服用環(huán)孢霉素A聯(lián)合霉酚酸酯相比，環(huán)孢霉素A聯(lián)合依維莫司組的顯示更高的血清肌酐，可降低環(huán)孢霉素A的用量改善腎功能。

Bilbao[3]等通過總結(jié)在1988年～2008年的759例肝移植手術(shù)患者的情況發(fā)現(xiàn)依維莫司可有效用作移植手術(shù)后早期的抗排斥反應的預防用藥。同時，依維莫司對任何時期特別是晚期鈣神經(jīng)素抑制劑嚴重不良反應者、腫瘤復發(fā)者治療效果較好。

2 依維莫司在抗腫瘤方面的應用

依維莫司應用于腫瘤方面的臨床研究也較多，例如腎血管平滑肌脂肪瘤、晚期乳腺癌、腎細胞癌等等。隨著分子生物學技術(shù)的提高和對腫瘤發(fā)病機制的進一步認識，人們開始了對腫瘤細胞的靶向治療研究，即針對以細胞受體、關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點的研究。依維莫司就是一種可以應用于腫瘤治療的新的靶向治療藥物。目前，依維莫司單藥用于治療非小細胞肺癌處于Ⅱ期臨床實驗，治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌處于Ⅲ期臨床實驗。

2. 1 晚期乳腺癌治療 依維莫司是mTOR抑制劑類藥物首次獲準用于激素受體陽性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的治療。研究證明mTOR上游信號過度激活與人類癌癥的發(fā)生有很大的相關(guān)性，當具有促進腫瘤形成的PI3K 和Akt蛋白過度表達時，mTOR信號轉(zhuǎn)導通路就不斷地被激活。 mTOR的上游的負性調(diào)節(jié)因子包括PTEN，TSC1/2，LKB1 在內(nèi)的三種蛋白的功能缺失或失調(diào)會激活mTOR。若PTEN蛋白缺失，則PI3K蛋白會增加，Akt活性則隨之增強，導致細胞發(fā)生突變。這樣的改變很可能引起前列腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌。其中含有PIK3CA激活的乳腺癌細胞對mTOR變構(gòu)和激酶的抑制劑是敏感的，但是PTEN功能缺失的細胞對這類藥物是不敏感的。依維莫司對KRSA或 BRAF突變不敏感，但是對 PI3K 通路突變[4] 很敏感，因此，依維莫司靶向抑制mTOR信號轉(zhuǎn)導通路的激活特征可為治療乳腺癌提供新的選擇。José Baselga[5] 等報道的用依維莫司治療停經(jīng)婦女乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證明依維莫司聯(lián)合芳香酶類抑制劑可提高乳腺癌患者的存活率。Chad M [6]指出在常規(guī)治療中增加依維莫司，可使患者增強治療效果，克服常規(guī)藥物的耐藥性。正在進行的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示依維莫司對這種雌激素受體陽性的惡性乳腺癌有較好的療效，因而建議臨床上可增加依維莫司應用于此種惡性腫瘤患者的治療。

2.2 抗腎細胞癌 2005年分子靶向藥物治療腎細胞癌得到了廣泛的認可。跟原來常用的免疫療法相比，分子靶向藥物有較大的進步意義。據(jù)報道分子靶向藥物治療腎細胞癌后，患者預后情況較穩(wěn)定，存活率有較大的提高。白介素2，INF-α，舒尼替尼、索拉非尼等是靶向治療腎細胞癌的一線分子藥物。但是這些藥物僅使13%的患者病情部分或者全部緩解，總存活率約6～27個月[7]。同時，這些藥物的毒副性作用較大，給患者身體帶來很大不適。2009年3月，依維莫司作為二線藥物獲美國 FDA批準用來治療對舒尼替尼或索拉非尼無效的晚期腎癌患者。至此，開始了依維莫司在腫瘤治療上應用的新紀元。有文獻報道依維莫司在治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌的Ⅲ期藥物臨床試驗中，服用依維莫司組的受試者平均存活率約為5.5個月，而服用安慰組的受試者平均存活率約為1.9個月，結(jié)果具統(tǒng)計學意義；同時，依維莫司組的不良反應發(fā)生率大于5%，其中各種類型的感染約占10%，呼吸困難約占7%，疲勞感約占5%。試驗結(jié)果表明在治療對舒尼替尼或索拉非尼無效的轉(zhuǎn)移性腎細胞癌方依維莫司面具有一定的有效性且安全性較好[8]。

此外，依維莫司還可用于包括神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、肺癌、甲狀腺癌等腫瘤的治療。美國FDA還批準依維莫司用于經(jīng)其他方法治療后發(fā)生惡化的晚期腎癌、不需直接手術(shù)的腎血管平滑肌脂肪瘤、成人惡性晚期胰源性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、節(jié)性硬化癥（TSC）、及患有與 TSC 相關(guān)的室管膜下巨細胞星形細胞瘤且不適合手術(shù)的成人和兒童患者的治療。

3 作為新一代的洗脫支架（drug-eluting stent，DESs）用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療

依維莫司藥物涂層支架（Xience V）是最有前途的第二代藥物涂層支架，用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療，可減少血管再狹窄的風險。放射自顯影技術(shù)證實，在動物模型中做冠狀動脈內(nèi)支架置入術(shù)，從支架上釋放的依維莫司能夠選擇性地清除兔子動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞，從而誘導哺乳動物細胞死亡[9]。另外，依維莫司還可降低細胞增殖血管生成和葡萄糖攝取。因此，包被依維莫司的支架是處理不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的較理想的支架，它不僅能使血管再狹窄的危險度明顯降低，還會降低斑塊再破裂和血栓形成的風險。

由于依維莫司藥物涂層支架的優(yōu)越性特點，2006年10月歐洲正式批準其用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療；美國FDA也于2008年6月正式批準其使用，隨后非洲、中東也開始應用依維莫司藥物涂層支架用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。Xience V與第一代的DESs相比最大的特點是能降低血管再狹窄的發(fā)生，減少斑塊破裂和血栓的形成；但與DESs類似，其同樣需要在支架種植手術(shù)結(jié)束后12個月進行抗血小板療法，即需服用一定量的阿司匹林和氯吡格雷?？傊?，Xience V用于經(jīng)皮冠狀動脈介入的早期治療極少發(fā)生支架晚期血栓形成，其主要不良心臟事件發(fā)生率較低。

4展望

依維莫司用于器官移植后的急性排異反應較成熟，在腫瘤領(lǐng)域也顯示出積極的作用，作為藥物洗脫支架用于介入治療冠狀動脈疾病也使其成為最有前途的新一代藥物涂層支架。依維莫司的臨床療效和安全性已得到了初步的肯定，要進一步明確這些療效和安全性，使其臨床價值得到更大的發(fā)揮還需要總結(jié)更多的臨床應用經(jīng)驗及更廣泛而深入的研究。

參考文獻：

[1]Car ter AJ， Brodeur A， Collingwood R， et al. Experimental efficacy of an everolimus eluting cobalt chromium stent[J].Catheter Cardiovasc Interv， 2006， 68（1）： 97-103.

[2]Vítko S， Margreiter R， Weimar W， et al.RAD B201 Study Group. Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients[J].Am J Transplant，2005，5 ： 2521 -2530.

[3]I. Bilbao， G. Sapisochin， C. Dopazo，et al. Indications and Management of Everolimus After

Liver Transplantation [J].Transplantation Proceedings，2009，41：2172-2176.

[4] Morassa Mohseni Benho. PIK3CA and KRAS mutations predict for response to everolimus therapy now that's RAD001[J].The Journal of Clinical Investigation， 2010， 120（8）： 2655-2658.

[5]José Baselga， Mario Campone， Martine Piccart， et al. Everolimus in Postmenopausal Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer[J].The new england journal of medicine， 2012， 366（6）：520-529.

[6]Chad M，Barnett. Everolimus： Targeted Therapy on the Horizon for the Treatment of Breast Cancer[J].PHARMACOTHERAPY， 2012， 32（4）：383-396.

[7]Coppin， C.， Porzsolt， F.， Awa， A，et al.Immunotherapy for advanced renal cell cancer[J].Cochrane Database of Systematic Reviews， 2005， 1， CD001425.

[8]Robert J. Motzer， Bernard Escudier，et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma [J]. Cancer， 2010， 116（18）：4256-4265.

[9]Verheye S， Mar tinet W， Kockx MM， et al. Selective clearance of macrophages in atherosclerotic plaques by autophagy[J].J Am Coll Cardiol， 2007， 49（6）： 706- 715.

編輯/許言