摘要：目的 研究目的在于比較維生素D、腦鈉肽（BNP）、高敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）預(yù)測可疑急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）女性全因和心臟病死亡率的差異。方法 982例患者納入研究。其中，40%為女性（65.9±12.6）歲。分別檢測維生素D、BNP和hsC-反應(yīng)蛋白水平，隨訪時(shí)間5年，對(duì)死亡率進(jìn)行分析。結(jié)果 173例死亡，78例為女性。心因性死亡92例（女性37例）。在婦女，維生素D對(duì)于總死亡相對(duì)的單變量危險(xiǎn)比（HR）：四分位值（Q）Q2對(duì)Q1、Q3對(duì)Q1、Q4對(duì)Q1，分別為0.55（95%CI 0.33～0.93）、0.29（95%CI 0.15～0.55）和0.13（95%CI 0.06～0.32）。而BNP和hsCRP在心臟死亡和總死亡預(yù)測方面無性別差異。結(jié)論 維生素D可獨(dú)立預(yù)測可疑ACS死亡風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：維生素D；腦鈉肽 C-反應(yīng)蛋白；死亡率

心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD）是影響兩性健康的重要原因[1]。臨床研究中通常未能常女性患者進(jìn)行特別性觀察。女性CVD患者可能以不癥狀出現(xiàn)，其延誤診療并不少見。一些研究表明，維生素D缺乏可能與CVD和死亡率以及心肌梗死（myocardial infarction ，MI）有關(guān)。一項(xiàng)2年的隨訪研究提示，胸痛患者的25-羥化維生素D（25-hydroxy-vitamin D，[25（OH）D]）水平較低[2]，這是一項(xiàng)意外的發(fā)現(xiàn)，其臨床意義值得研究。維生素D可能是繼傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)志物如肌鈣蛋白、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）和高敏C-反應(yīng)蛋白（high sensitivity CRP，hsCRP）之后臨床實(shí)用的CVD預(yù)測指標(biāo)。肌鈣蛋白是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）心肌損傷的敏感生物學(xué)標(biāo)志物。BNP釋放入循環(huán)主要是針對(duì)心室擴(kuò)張和壓力負(fù)荷[3]，是左心室功能障礙和心力衰竭（HF）及ACS預(yù)測的重要生物學(xué)標(biāo)志物[4]。C-反應(yīng)蛋白是一種急性相反應(yīng)蛋白，亦是系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，包括動(dòng)脈粥樣硬化和斑塊破裂，等。HsCRP 分析顯示其具有預(yù)測CVD和ACS的價(jià)值。本研究的主要目的在于評(píng)價(jià)維生素D預(yù)測因胸痛可疑為ACS患者預(yù)測僵固性死亡率和心因性死亡率的性別差異。

1資料與方法

1.1一般資料 本研究設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)25（OH）D、BNP、hsCRP在982例因胸痛住院并可疑為ACS的患者，時(shí)間為2006年1月～2010年12月。主要結(jié)局為5年全因性死亡率和心因性死亡率和SCD?；颊叻譃閮蓙喗M，即男性和女性。主要排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，不同意或不能提供信息。

1.2方法 患者入院后立即采集靜脈血，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)據(jù)包括：25（OH）D2、25（OH）D3、TnT，hsCRP 血糖、血脂、BNP，估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）。TnT 采用ELISA 方法，應(yīng)用高親合性心臟特異性TnT同型抗體檢測。最低檢測值為0.01ng/mL。本研究采用的切點(diǎn)值為0.05ng/mL。

BNP和hsCRP采用高敏感分析方法，嚴(yán)格按照書操作。25（OH）D分析采用液相色譜法。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 11.5軟件包進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料如頻率采用基因直接計(jì)數(shù)法計(jì)算，比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，用比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，各組間數(shù)據(jù)的比較依據(jù)資料的性質(zhì)，采用t檢驗(yàn)或方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2結(jié)果

研究共納入 982例，其中男性588例，女性394例；住院時(shí)388例（39.6%）最高TnT值超過0.01ng/mL 的患者中，男性258例（43.9%），女性130例（33.1%）。全組平均年齡為（62.2±13.4）歲。女性亞組平均年齡為（65.9±12.7）歲，男性亞組平均年齡為（59.7±13.3）歲。全組患者的25（OH）D的中位值為 50.7（第25和第75百分位值為：38.3～62.4。以下同此），女性與男性存在性別差異（P<0.01），分別為44.2（34.0～57.5）nM和54.3（43.0～64.4）nM。BNP中位濃度值女性為81.0（36.7～199.9） pg/mL，男性為74.8 （35.1～168.4）pg/mL；hsCRP 的中位值女性為 3.5（1.6～8.3）mg/L，男性為3.0（1.3～8.8）mg/L。5年隨訪共有173例患者死亡（17.6%），其中女性78例，男性95例。92例確定為心因性死亡率（9.4%，女性37例，男性55例）。

2.1女性亞組 單變量分析顯示， 將其他三個(gè)四分位值與最低四分位值進(jìn)行比較，與25 （OH）D 相關(guān)的全因死亡率、 心臟死亡和 SCD 的 HR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。全因死亡HR Q2對(duì)Q1、Q3對(duì)Q1、Q4對(duì)Q1，分別為0.55（95% CI，0.33～0.93，P<0.05）、0.29（95%CI，0.15～0.55，P<0.01）、0.13（95% CI，0.06～0.32，P<0.01）。BNP的最高四分位值（Q4）和最低國分位值（Q1）比較，全因死亡HR、心因死亡HR、SCD HR差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用相似方法比較 hsCRP 四分位值，全因死亡HR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此提示其不能作為預(yù)測心因死亡的生物學(xué)指標(biāo)。

多變量分析顯示，25（OH）D相關(guān)全因死亡和心臟死亡的HR，Q4與Q1比較為0.16（95% CI，0.06～0.42，P<0.01）及0.08（95%CI，0.01～0.59，P<0.05），25（OH）D 對(duì)于SCD未顯示具有預(yù)測作用。至于BNP，全因性死亡率HR，Q4與Q1相比為4.58（95%CI，1.56～13.45，P<0.01）， 而 hsCRP則不能提供任何預(yù)測信息。

Kaplan-Meier 生存圖顯示女性 25（OH）D 四分位值全因性死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（時(shí)序檢驗(yàn)χ2=36.217，P<0.01）。與25（OH）D，BNP和 hsCRP四分位值相關(guān)的 全因性死亡率受試者特征曲線（receiver operating characteristics curves，ROCs）顯示，25（OH）D、BNP和 hsCRP的ROC下面積分別為 0.291（P<0.01）、 0.773（P<0.01）和 0.630（P=0.01）。

2.2男性亞組 單變量分析顯示，男性患者與女性相似，多變量分析顯示25（OH）D 狀態(tài)未能提供任何預(yù)測信息。而BNP對(duì)心因性死亡和SCD的HR，Q4與Q1相比分別為4.22（95%CI，1.42～12.58，P<0.05）和4.55（95%CI，1.01～20.44，P<0.05）；hsCRP對(duì)全因性死亡率的HR，Q 4與Q1相比為2.10（95% CI，1.12～3.94，P<0.05）。

Kaplan-Meier曲線圖顯示，與25（OH）D、BNP、hsCRP相關(guān)全因性死亡率的ROC曲線下面積分別為0.405（P<0.01）、0.650（P<0.01）、0.638（P<0.01）。

3討論

本研究對(duì)25（OH）D、BNP、hsCRP對(duì)胸痛和可疑ACS患者5年隨訪的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，25（OH）D與女性死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，而在男性則相關(guān)性很低。BNP 和 hsCRP 屬于一般危險(xiǎn)標(biāo)志，兩性間差異較微。一項(xiàng)相同患者樣本的2年生存分析發(fā)現(xiàn)，25（OH）D缺乏及BNP和hsCRP水平升高與生存降低有關(guān)，無論是全因性或是心因性死亡率均是如此，即使是糾正混雜因素如心血管危險(xiǎn)因素、藥物、年齡、性別、BMI等。本研究中女性患者占40%左右。女性患者年齡較男性大，而且其25（OH）D水平低于男性。最低四分位值的25（OH）D男性患者中高血壓較女性多。高BNP男性患者具有更多的心血管危險(xiǎn)因素。25（OH）D 是女性患者全因性和心因性死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。BNP與女性患者全因性死亡率有關(guān)，男性在則與猝死和心因性死亡有關(guān)。25（OH）D和 BNP 的預(yù)后性效能的性別差異在 hsCRP 并非如此，后者可作為男性患者全因性死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素。女性患者單因素分析顯示，25（OH）D 隨著其四分位值上升其預(yù)后效能逐步增加，自第三至第四個(gè)四分位值時(shí)總死亡率增加1.5倍。這一關(guān)系在男性則否，男性患者每1級(jí)四分位值的差異相似。多變量分析顯示，男性患者與25（OH）D相關(guān)的混雜因素較多，因此25（OH）D作為獨(dú)立預(yù)測因素的實(shí)用價(jià)值有限。

總之，維生素D可作為女性胸痛和可疑ACS患者的獨(dú)立預(yù)測因素，包括全因性和心因性死亡率的預(yù)測，而男性則否。與男性相比，本研究中女性患者較低的維生素D水平可能反映較大的健康缺陷，正常人群中則無性別方面的差異。

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編輯/申磊