摘要：目的 利用CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)技術(shù)觀察肺腫瘤的血管生成。方法 對(duì)42例肺腫瘤行動(dòng)態(tài)CT檢查，記錄下強(qiáng)化的峰值、腫瘤強(qiáng)化達(dá)到峰值時(shí)的時(shí)間，計(jì)算腫瘤與主動(dòng)脈強(qiáng)化峰值的比值、灌注值、相對(duì)血管容積和毛細(xì)血管通透值，分別將各值和肺腫瘤微血管密度做相關(guān)性的研究；將42例肺腫瘤分為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陽性組和陰性組，分析兩組微血管密度、各成像參數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的差異。結(jié)果 強(qiáng)化峰值、計(jì)算腫瘤與主動(dòng)脈強(qiáng)化峰值的比值、灌注值、相對(duì)血管容積與微血管密度呈正相關(guān)，其中灌注值與微血管密度相關(guān)性最高（r=0.79，P<0.0001），強(qiáng)化峰值與微血管密度無相關(guān)性（r=0.28，P>0.05）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陽性組微血管密度和CT功能成像參數(shù)高于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陰性組，兩組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.401，P<0.05）。結(jié)論 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT成像技術(shù)可獲得較全面的肺腫瘤血供情況，能有效評(píng)估肺腫瘤的血管生成。

關(guān)鍵詞：動(dòng)態(tài)增強(qiáng)；CT；腫瘤血管生成

腫瘤血管生成在其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，直接針對(duì)血管內(nèi)皮或阻遏血管生成過程的治療成為新的高效治療腫瘤的方法。通過動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT觀察42例肺腫瘤患者的肺腫瘤血供狀況，分析肺腫瘤患者在抗血管生成的治療觀測(cè)及預(yù)后中的臨床意義[1]。

1 資料與方法

1.1一般資料 2010年1月～2013年12月因常規(guī)胸片和CT檢查發(fā)現(xiàn)有胸部占位性病變的患者81例，病例入選的標(biāo)準(zhǔn)為：①急診科和呼吸科疑為肺腫瘤患者；②沒有對(duì)比劑禁忌證者；③患者及家屬認(rèn)可并能合作者。檢查以后30d內(nèi)手術(shù)并病理檢查確認(rèn)肺腫瘤患者42例入選本次研究。42例病灶直徑1.5～6.1cm，平均3.51cm，其中鱗癌14例，腺癌17例，轉(zhuǎn)移性肺腫瘤11例。所有入選患者CT檢查前和手術(shù)前都未進(jìn)行任何的抗腫瘤治療[2]。

1.2方法 常規(guī)用橫斷面掃描，明確腫瘤部位，以其最大層面為中心平掃1次。40ml對(duì)比劑碘海醇以6mL/s的流率注射，注射后10s，告患者屏氣后作第1期CT動(dòng)態(tài)掃查：掃描21次，掃描時(shí)間0.75s，間隔1.5s，共需時(shí)30s。第1期CT動(dòng)態(tài)掃查結(jié)束后告患者平靜呼吸20s，再行第2期CT動(dòng)態(tài)掃查：掃描7次，掃描時(shí)間0.75s，間隔10s，共需60s。

圖像傳送至工作站，用隨機(jī)的計(jì)算機(jī)軟件作腫瘤的血流灌注圖[3]，及時(shí)分析腫瘤的血流灌注特征。在腫瘤和主動(dòng)脈上設(shè)定感興趣的區(qū)域[4]，測(cè)CT值并畫出腫瘤時(shí)間-密度曲線。將測(cè)得數(shù)據(jù)應(yīng)用于Excel計(jì)算統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算如下各參數(shù)：①CT強(qiáng)化的峰值：腫瘤增強(qiáng)最大CT值，由腫瘤最大增強(qiáng)CT值減去腫瘤平掃CT值；②腫瘤到達(dá)增強(qiáng)最大CT值時(shí)間（T）；③腫瘤與主動(dòng)脈強(qiáng)化最大CT值之比（M/A）：由腫瘤增強(qiáng)最大CT值除以主動(dòng)脈增強(qiáng)最大CT值；④灌注值：每單位體積的血流，按如下公式計(jì)算：灌注值（μl·min-1·ml-1）=■其中MG是肺腫瘤時(shí)間-密度曲線的最大斜率值。

1.3應(yīng)用腫瘤細(xì)胞染色程度來表達(dá)腫瘤組織的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，共將其分為4級(jí)：未染色的為0級(jí)，弱染色的為1級(jí)，中等染色的為2級(jí)，強(qiáng)染色的為3級(jí)；另外把染色為陽性的細(xì)胞百分比也分為四級(jí)：O% 為0級(jí)，≤25% 為1級(jí)，26% ～50% 為2級(jí)?！?0%為3級(jí)。將2次的分值做加法，將所得值>3者歸入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子染色陽性組，≤3者歸入血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子染色陰性組。

2 結(jié)果

腫瘤增強(qiáng)最大CT值、計(jì)算腫瘤與主動(dòng)脈強(qiáng)化最大CT值的比值、灌注值分別為（27.09±8.19）HU、（0.14±0.09）、（0.34±0.07） μl·min-1·ml-1。腫瘤增強(qiáng)最大CT值、計(jì)算腫瘤與主動(dòng)脈強(qiáng)化最大CT值的比值、灌注值均和微血管密度正相關(guān)，可見灌注值和微血管密度的相關(guān)性是最高的（r=0.79，P<0.0001），可見腫瘤增強(qiáng)最大CT值和微血管密度沒有明顯的相關(guān)性（r=0.28，P>0.05）；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)為陽性組的微血管密度和CT功能成像參數(shù)明顯高于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)為陰性組的微血管密度，并見上述兩組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況之差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.401，P<0.05）。

直觀地彩色灌注圖體現(xiàn)了腫瘤的不同部位的血流灌注之差異。筆者發(fā)現(xiàn)部分肺腫瘤的病灶中，明顯增高的血流灌注區(qū)常位于腫瘤的邊緣部位和中央壞死區(qū)的周圍。進(jìn)行免疫組化病理分析[4]可見腫瘤組織的邊緣部位及其壞死區(qū)域周圍的微血管密度常常是大于腫瘤組織的中央部位的微血管密度，腫瘤組織的邊緣部位及其壞死區(qū)域周圍的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)量也大于腫瘤組織的中央部位的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)量。

3 討論

肺腫瘤大部分為實(shí)體瘤。實(shí)體瘤瘤組織由瘤細(xì)胞和間質(zhì)構(gòu)成，后者主要包括血管、淋巴管、結(jié)締組織、炎細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等成分。其中血管和結(jié)締組織起營(yíng)養(yǎng)、支持瘤細(xì)胞的作用。腫瘤內(nèi)的新生血管和淋巴管分別通過血管生成和淋巴管生成實(shí)現(xiàn)的，并在腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散（侵襲和轉(zhuǎn)移）中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)微血管密度與肺腫瘤患者的生存率關(guān)系非常密切。高效而準(zhǔn)確地判斷肺腫瘤的血管生成對(duì)肺腫瘤患者治療手段的選擇和預(yù)后意義重大。

血管生成是指活體組織在已存在的微血管床上芽生出新的以毛細(xì)血管為主的血管系統(tǒng)的過程。有別于胚胎時(shí)期由早期內(nèi)皮細(xì)胞分化形成新血管的過程即血管形成。血管生成因子的產(chǎn)生過多使之與抑制因子失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞激活，產(chǎn)生血管生成表型；血管部位細(xì)胞外基質(zhì)改變、基底膜降解，內(nèi)皮細(xì)胞芽生、增殖和遷移；新生內(nèi)皮細(xì)胞索形成管狀毛細(xì)血管襻及管腔；新生血管管腔的貫通。腫瘤生長(zhǎng)的階段性 ：①無血管期或稱血管前期，腫瘤直徑不超過1～2mm；②血管期，腫瘤迅速生長(zhǎng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤中的血管可能有3種來源：①血管生成：以兩種方式發(fā)生，一是腫瘤細(xì)胞團(tuán)先處于無血管期生長(zhǎng)，后因缺氧而產(chǎn)生大量血管生成因子，從而誘導(dǎo)血管生成；另一種是瘤細(xì)胞先依賴宿主組織已存在的血管生長(zhǎng)，繼而出現(xiàn)瘤內(nèi)血管消退，然后再因缺氧誘導(dǎo)血管生成因子作用而發(fā)生血管生成；②血管套疊性生長(zhǎng)；③內(nèi)皮祖細(xì)胞為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，參與胚胎的血管生成，也稱為成血管細(xì)胞。EPC主要來源于骨髓， 表達(dá)CD133、CD34和VEGFR2。

腫瘤血管生成受多種血管生成因子和血管生成抑制物的調(diào)控。腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞受缺氧刺激等使局部微環(huán)境發(fā)生變化的因素作用而合成和釋放大量血管生成因子從不同環(huán)節(jié)促進(jìn)血管生成。組織中同時(shí)也存在內(nèi)源性血管生成抑制因子，對(duì)血管生成起抑制作用。體內(nèi)存在內(nèi)源性的血管生成抑制因子，它們通過影響血管生成過程的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮抗血管生成的活性。血管生成抑制因子大致可分為7類：大分子蛋白前體酶解片段、細(xì)胞因子、絲氨酸蛋白酶抑制劑、含TSP I型重復(fù)模序的血管生成抑制因子、組織金屬蛋白酶抑制劑、抑癌基因及其它血管生成抑制因子。

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT給肺部結(jié)節(jié)病變提供高效準(zhǔn)確的血流的動(dòng)力學(xué)信息，更深入的觀察和分析肺腫瘤的血管生成，更有利于肺腫瘤的正確診斷。本次研究對(duì)CT動(dòng)態(tài)增強(qiáng)成像的參數(shù)分別和肺腫瘤的微血管密度進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果灌注值由早期首次通過時(shí)間內(nèi)對(duì)比劑在腫瘤血管內(nèi)的聚集速率決定，灌注值和微血管密度的相關(guān)性最高。注射對(duì)比劑碘海醇后早期腫瘤的強(qiáng)化主要由血管內(nèi)的對(duì)比劑決定，在達(dá)到腫瘤增強(qiáng)最大CT值時(shí)，腫瘤的強(qiáng)化由血管內(nèi)和血管外的對(duì)比劑共同決定。腫瘤新生血管的血管壁缺少平滑肌層和神經(jīng)末梢，基底膜也不完整，這是腫瘤細(xì)胞容易進(jìn)入血管系統(tǒng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病理學(xué)基礎(chǔ)之一。

本次研究中，在部分肺腫瘤的灌注彩色編碼圖上可以看到病灶邊緣及壞死區(qū)域周圍的強(qiáng)化及血流灌注明顯增高。相應(yīng)的病灶中，可以發(fā)現(xiàn)腫瘤微血管和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)陽性細(xì)胞在腫塊邊緣部位及中央壞死區(qū)的周圍多見。該結(jié)果提示了腫瘤組織缺氧壞死與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)及新生血管形成可能存在著重要關(guān)系。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT功能成像技術(shù)是高效準(zhǔn)確地觀察肺腫瘤血管生成的新方法，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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