摘要：目的 探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期肝細(xì)胞癌有效性與安全性。方法 收集在我院接受奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案治療的晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床資料，分別以RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)和NCI CTC4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)其療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 ORR為22%，DCR為61%，中位PFS是3.6個(gè)月，中位OS是7.6個(gè)月。累計(jì)6個(gè)月、1年及2年生存率分別為66%、32%和4.5%。治療相關(guān)性毒性主要有血小板減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性、疲勞和厭食，多為Ⅰ～Ⅱ度。結(jié)論 奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期肝細(xì)胞的療效較好，不良反應(yīng)易于耐受。

關(guān)鍵詞：晚期肝細(xì)胞癌；奧沙利鉑；替吉奧

1資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入組標(biāo)準(zhǔn) ①2011年1月1日～2013年3月31日在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院就診的經(jīng)病理組織學(xué)或臨床診斷的原發(fā)性肝細(xì)胞癌，并接受過奧沙利鉑和替吉奧的聯(lián)合方案治療1周期以上，且可評(píng)價(jià)療效或可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)的患者。②體能狀態(tài)評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status， ECOG PS） 0～2分。③分期Ⅲ/Ⅳ期，無手術(shù)及介入治療指征或拒絕手術(shù)及介入治療，并拒絕使用索拉非尼的患者。④有明確的可測(cè)量病灶。⑤無其他惡性腫瘤病史。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①有肝性腦病、肝昏迷者；②血液系統(tǒng)、肝腎功能嚴(yán)重受損者；③有癥狀的腦轉(zhuǎn)移者；④合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.1.3臨床病例資料及標(biāo)本來源 對(duì)符合入選條件的患者，查閱病歷，記錄年齡、TNM分期（采用UICC /AJCC 2010分期標(biāo)準(zhǔn)）[1]、病理結(jié)果（肝和肝內(nèi)膽管腫瘤組織學(xué)分類WHO 2005）、每次復(fù)查的影像結(jié)果、無疾病進(jìn)展生存時(shí)間及生存期等臨床資料。電話隨訪至2013年11月30日。

1.2方法

1.2.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)價(jià)采用肝MRI或者上腹部CT影像學(xué)檢查方法，參照RECIST 1.1版標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。治療有效率=（完全緩解+部分緩解）/病例數(shù)。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）/病例數(shù)。PFS為化療開始時(shí)間至疾病進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間，OS為從化療開始到死亡或最后隨訪的時(shí)間。肝功能評(píng)價(jià)采用Child-Pugh分級(jí)[2]?；煵涣挤磻?yīng)采用NCI-CTC4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。

1.2.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，用Kaplan-Meier法作生存曲線。

2結(jié)果

2.1臨床特征 共收集使用該方案治療的晚期HCC病例22例，其中男性20例（90.9%%），女性2例（9.1%）；年齡35～66歲，中位年齡為48歲；初治患者為6例（27.3%），復(fù)治患者為16例（72.7%）；AFP>400 μg/L者9例（40.9%），<400 μg/L者13例（59.1%）；乙肝表面抗原陽(yáng)性者18例（81.8%）；陰性者4例（18.2%）；肝功能Child-Pugh A級(jí)14例（63.6%），B級(jí)8例（36.4%）；C級(jí)0例；有門脈癌栓者9例（40.9%）；無門脈癌栓者13例（59.1%）；臨床分期為Ⅲ期12例（54.5%），Ⅳ期10例（45.5%）。

2.2化療方案 入組患者采用的化療方案為方案，具體如下：奧沙利鉑（商品名艾恒）130 mg/m2，iv drip 30 min， d1；替吉奧膠囊（商品名艾亦）40 mg bid，po， d 1～14，每21 d重復(fù)。22例患者共完成61周期化療，平均2.7周期。

2.3近期療效 本組的22例晚期肝癌患者中可評(píng)價(jià)近期療效者為18例，分別為CR0例，PR4例，SD7例，PD7例，ORR為22%，DCR為61%。

2.4遠(yuǎn)期療效 對(duì)所有患者進(jìn)行生存隨訪直至2013年11月30日，隨訪時(shí)間0.7～24.5個(gè)月，失訪人數(shù)為1例，隨訪率為94.5%；死亡人數(shù)為16例。中位PFS為3.6月，見圖1A，中位生存期為7.6個(gè)月，見圖1B，累計(jì)6個(gè)月生存率為66%，1年生存率為32%，2年生存率為4.5%

圖1A 無進(jìn)展生存期曲線 圖1B 總生存期曲線

2.5毒副反應(yīng) 22個(gè)病例均納入化療不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，見表1。沒有發(fā)生與化療相關(guān)的致死病例，且只有2例（9%）發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，分別是Ⅲ級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高及Ⅳ級(jí)血小板減少。常見的非血液學(xué)毒性包括疲乏（45%）和厭食（59%）。轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率（45%）也較高，經(jīng)處理后幾乎都可下降至正常水平。沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性。

3討論

本研究共納入22例晚期HCC，取得的ORR是22%，DCR是61%，與上述研究結(jié)果相近。說明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧膠囊方案能一定程度的控制晚期肝細(xì)胞癌病情發(fā)展，對(duì)其姑息治療有較好的客觀療效。本研究還對(duì)該方案的遠(yuǎn)期療效經(jīng)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果略優(yōu)于EACH研究中FOLFOX4方案的研究結(jié)果（PFS：3.6 vs.2.97， OS：7.6 vs.6.47），考慮為奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和FOLFOX4的抗腫瘤機(jī)制相同，說明替吉奧可能是較靜脈用5-FU更適合用于HCC的氟尿嘧啶類的藥物。而且替吉奧為口服制劑，較持續(xù)滴注5-FU更易被患者接受，亦縮短了住院日，該聯(lián)合方案具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究所取得的療效也不劣于索拉非尼在東亞人群中2.8月的中位PFS及6.5月的中位OS的療效。這表明雖然至今沒有隨機(jī)試驗(yàn)支持，但是化療對(duì)晚期HCC的療效似乎并不劣于索拉菲尼，且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)較索拉菲尼小。

本研究中不良反應(yīng)方面主要有血小板減少癥、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性、疲勞和厭食。但只有2例為嚴(yán)重的不良反應(yīng)而需要下調(diào)劑量，其他均為Ⅰ-Ⅱ度，總體而言該方案的耐受性良好。本研究中HBV感染者占81.8%，但未出現(xiàn)無因嚴(yán)重不良反應(yīng)退出治療患者，提示奧沙利鉑和替吉奧聯(lián)合方案治療晚期HCC的不良反應(yīng)較輕，具有較高的安全性。

綜上，本研究作為一個(gè)樣本量不大的回顧性研究難免有一定的局限性，卻也提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧方案治療晚期HCC初現(xiàn)令人樂觀的療效和耐受性，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行前瞻性研究，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧有可能成為晚期HCC治療的選擇之一。

參考文獻(xiàn)：

[1]Edge SB， Compton CC. The American Joint Committee on Cancer： the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of TNM [J]. Ann Surg Oncol，2010， 17（6）：1471-1474.

[2]Pugh RN， Murray-Lyon IM， Dawson JL， et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices[J].The British journal of surgery 1973， 60 （8）： 646-649.

編輯/肖慧