王 舟，馬銀輝，秦露露，毛宇鴻，王 偉

（陜西師范大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，陜西 西安 710119）

天然脯氨酸可以催化眾多的有機反應(yīng)，如Aldol反應(yīng)、α－氨基化反應(yīng)、Michael反應(yīng)、開環(huán)反應(yīng)、氧化反應(yīng)、芳香醛的炔基化反應(yīng)、Mannich反應(yīng)、Robinson成 環(huán) 反 應(yīng)、Baylis-Hillman 反 應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)等［1－6］.脯氨酸分子中同時含有亞氨基和羧基，是雙官能團化合物，在催化反應(yīng)中既可充當(dāng)路易斯堿又可以作為路易斯酸，因此其具有類似于酶的催化效果.但其催化產(chǎn)率和對映體過量值往往不太令人滿意，主要原因是天然脯氨酸分子內(nèi)的羧基和氨基形成分子內(nèi)鹽，使其在大多數(shù)有機溶劑中的溶解度較小，從而影響其催化活性.人們通過對脯氨酸進行結(jié)構(gòu)修飾和改造合成出多種脯氨酸的衍生物如脯氨酰胺類、脯氨醇類以及4－位取代的L－脯氨酸類等［7－9］，期望其在溶解性得到改善的同時在催化不對稱反應(yīng)中得到更好的收率和更高的立體選擇性.我們在進行脯氨酸類催化劑的合成時，參照文獻［10］方法，從N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯出發(fā)，通過威廉遜醚化法和再去Boc保護，預(yù)計可以得到（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸.但實驗結(jié)果顯示，所得到的產(chǎn)物的13C NMR譜中的峰均是成對出現(xiàn)的，這一現(xiàn)象引起了我們極大的興趣.通過對產(chǎn)物的進一步柱色譜分離，最終得到兩個純的化合物，通過對其結(jié)構(gòu)進行表征，確定了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu).產(chǎn)物之一為目標(biāo)產(chǎn)物（4R）-芐氧基 -（2S）-脯氨酸，另一個產(chǎn)物應(yīng)該為其非對映異構(gòu)體（4R）-芐氧基 -（2R）-脯氨酸.本工作用一鍋法同時合成了非對映異構(gòu)的（4R）-芐氧基脯氨酸，可以為D-型脯氨酸衍生物的簡便合成提供參考.

1 實驗

1.1 試劑與儀器

試劑:N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯，NBoc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸（分析純，上海求得生物化工有限公司），氫化鈉（60%，分析純，阿拉?。?，溴化芐（分析純，國藥集團上海試劑公司），四氫呋喃、正己烷、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等（分析純，天津富宇試劑廠）.

儀器:超導(dǎo)核磁共振儀400M（美國Bruke公司）；EQUINX55FT-IR紅外光譜儀（KBr壓片，德國Brucher公司）；質(zhì)譜儀（美國Bruke公司，ESI）；X-5型顯微熔點測定儀（北京泰克儀器有限公司）.

1.2 合成

（4R）-芐氧基脯氨酸的合成路線見圖1.

圖1 （4R）-芐氧基脯氨酸合成路線Fig.1 Synthesis route of（4R）-benzyloxy－proline

中間產(chǎn)物2的合成參考文獻［10］.將2.97g（12.1mmol）化合物1溶于40mL無水四氫呋喃中，冰浴下攪拌10min；稱取含60% 氫化鈉的固體2.04g（51.0mmol），用無水正己烷洗滌3次，烘干后加入，室溫下攪拌1.5h；將4.21g（24.6mmol）芐溴溶于10mL無水四氫呋喃中，緩慢滴加，室溫反應(yīng)15h，減壓除去溶劑，加入冰水淬滅反應(yīng).乙酸乙酯萃?。?0mL×3）并棄去該有機相，水相于冰浴冷卻下用鹽酸（0.5mol/L）調(diào)節(jié)pH值至4左右，乙酸乙酯萃?。?0mL×3），收集有機相，無水硫酸鎂干燥，抽濾，減壓除去溶劑得黃色油狀物N-Boc-（4R）-芐氧基脯氨酸（2）3.64g，產(chǎn)率94%.

產(chǎn)物3的合成:將3.64g（11.3mmol）化合物2溶于10mL二氯甲烷，冰浴下攪拌10min；將21.8mL三氟乙酸和17.3mL二氯甲烷混和均勻，逐滴加入到溶液中，攪拌3h后停止反應(yīng)，減壓除去溶劑，得褐色黏稠狀液體.加入5mL乙酸乙酯溶解該黏稠物，去離子水萃取（20mL×3），減壓除水至2 mL左右，用濃氨水調(diào)節(jié)pH值至6左右，再次除水至2mL左右，加入大量丙酮攪拌；有白色固體析出，過濾；母液濃縮后再加入丙酮析出白色固體，過濾，真空干燥，得到白色固體（4R）-芐氧基脯氨酸（3）1.24g，產(chǎn)率為50%.

2 結(jié)果與討論

將合成得到的產(chǎn)物3進行1H NMR、13C NMR波譜表征，結(jié)果見表1.

表1 產(chǎn)物3的1 H NMR、13C NMR的譜圖相關(guān)數(shù)據(jù)Tab.1 1 H NMR、13C NMR data of product 3

值得注意的是碳譜中脂肪碳的峰都是成對出現(xiàn)（見圖2），究竟是什么原因?qū)е绿甲V峰發(fā)生分裂，我們推測，可能是生成了兩種結(jié)構(gòu)相近的化合物.

將所得到的白色固體，經(jīng)TLC展開后，最終顯示為兩個點，在此基礎(chǔ)上，通過調(diào)節(jié)流動相的極性，經(jīng)過柱層析分離，分離條件為:硅膠柱色譜分離（甲醇∶二氯甲烷＝1∶4），可得到兩種白色固體，兩種產(chǎn)物的質(zhì)量比約為2∶1.對得到的兩種產(chǎn)物分別進行了1H NMR、13C NMR、MS、紅外光譜、元素分析、熔點等表征.與文獻［10］對比可以確定，產(chǎn)量較高的一個產(chǎn)物為（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸，表征數(shù)據(jù)如下:HRMS（ESI）:［M-H＋］C12H15NO3計算值220.097 9，實驗值220.097 7；m.p:194～196℃（文獻值196～198℃）；［α］30D＝－34°（c＝1，HOAc）.產(chǎn)量略低的另一產(chǎn)物推測其結(jié)構(gòu)為（4R）-芐氧基－（2R）-脯氨酸，有關(guān)其合成未見文獻報道，關(guān)于其對映異構(gòu)體（4S）-芐氧基-（2S）-脯氨酸雖有文獻報道［11－12］，但合成方法較繁瑣，而且沒有有關(guān)其碳譜具體歸屬的報道.本文的表征結(jié)果如下:HRMS（ESI）:［M-H＋］C12H15NO3計算值 220.097 9，實驗值220.097 5；m.p:190～193℃，［α］30D＝－7.6°（c＝1，HOAc）.文獻［11］報道的其對映異構(gòu)體（4S）-芐氧基-（2S）-脯氨酸［α］30D＝ ＋6.9°（c＝1，HOAc）.

圖2 （4R）-芐氧基脯氨酸13C NMR譜圖Fig.2 13C NMR spectrum of（4R）-benzyloxy－proline

將兩種產(chǎn)物進行1H NMR、13C NMR波譜表征，結(jié)果見表2.

表2 兩個產(chǎn)物的1 H NMR、13C NMR的譜圖相關(guān)數(shù)據(jù)Tab.2 1 H NMR、13C NMR data of two products

兩個產(chǎn)物的13C NMR峰均為單峰，如圖3和圖4所示，前面的成對情況消失，從MS、元素分析、熔點、旋光度等可以確定兩者為非對映異構(gòu)體，另外從紅外光譜數(shù)據(jù)來看，兩者幾乎沒有差別.

圖3 （4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸13C NMR譜圖Fig.3 13C NMR spectrum of（4R）-Benzyloxy-（2S）-proline

圖4 （4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸的13C NMR譜圖Fig.4 13C NMR spectrum of（4R）-Benzyloxy-（2R）-proline

當(dāng)初始原料1換成N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸時，得到的最終產(chǎn)物只有一種，即（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸，這與文獻［10］的報道是一致的.對于產(chǎn)生上述現(xiàn)象的原因，本文做以下探討和推測.

當(dāng)以N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯為原料時，4位羥基在NaH的作用下脫去質(zhì)子形成氧負離子，由于所用的NaH是過量的，NaH作為強堿會繼續(xù)奪取部分2位碳原子上所連接的氫原子，生成碳負離子，碳負離子奪取體系中的一個活潑氫，恢復(fù)碳的四面體結(jié)構(gòu)時，使得2位碳原子的構(gòu)型部分發(fā)生翻轉(zhuǎn)，此時體系是N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸甲酯和N-Boc-（4R）-羥基-（2R）-脯氨酸甲酯的4位羥基在NaH的作用下脫去質(zhì)子形成的兩種構(gòu)型的氧負離子的混合物，氧負離子再進攻芐溴進行親核取代，得到兩種產(chǎn)物的混合物，進一步再脫去氮原子上的Boc保護基，最后得到（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸和（4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸兩種產(chǎn)物.

在同樣條件下，當(dāng)以N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸為原料時，氫化鈉會優(yōu)先和N-Boc-（4R）-羥基-（2S）-脯氨酸的羧基作用成鹽，剩余的氫化鈉會進一步奪取4位羥基的氫，生成氧負離子，NaH的量不夠繼續(xù)奪取2位碳原子上所連接的氫原子，所以2位碳原子的構(gòu)型不會發(fā)生翻轉(zhuǎn)，最終只生成（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸這一種產(chǎn)物，與實驗結(jié)果一致.

3 結(jié)論

本文通過威廉遜醚化合成（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸同時，得到2－消旋化的產(chǎn)物（4R）-芐氧基－（2R）-脯氨酸.（4R）-芐氧基-（2S）-脯氨酸與（4R）-芐氧基-（2R）-脯氨酸屬非對映異構(gòu)體關(guān)系.通過1H NMR、13C NMR、HRMS、紅外光譜、熔點等表征，對兩種產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行了確認(rèn)，并對生成兩種產(chǎn)物的原因進行了初步探討.實驗的新發(fā)現(xiàn)為L-脯氨酸部分轉(zhuǎn)化為D-脯氨酸提供了一種簡便的方法，也可以為非對映異構(gòu)的脯氨酸衍生物的合成和表征提供重要的參考.

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