陳 芬
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3-甲基吲哚合成工藝的優(yōu)化
陳 芬
(武漢職業(yè)技術(shù)學(xué)院 生物工程學(xué)院,湖北 武漢 430074)
用苯胺和環(huán)氧丙烷為原料,在銅系(Cu-ZnO-MnO/SiO2)催化劑作用下閉環(huán)得到3-甲基吲哚。采用正交設(shè)計(jì)研究確定了最佳合成工藝參數(shù)為:n苯胺:n環(huán)氧丙烷為3:1,nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1,最終環(huán)合溫度350℃,反應(yīng)時(shí)間為25h。在最佳條件下收率達(dá)66%以上,純度為98%以上,達(dá)到了優(yōu)化的目的。
3-甲基吲哚;合成;工藝優(yōu)化
3-甲基吲哚是白色片狀結(jié)晶。熔點(diǎn)為95~97℃,沸點(diǎn)為265~266℃(100.66 kpa)。溶于乙醇和油中,微溶于水。3-甲基吲哚作為一種重要的吲哚衍生物,是有效的醫(yī)藥中間體和合成中間體,在醫(yī)藥方面可以合成解熱鎮(zhèn)痛劑、興奮藥、降壓藥、血管擴(kuò)張藥、抗阻胺藥等。而且可以合成染料和植物生長(zhǎng)激素等。它也是香料的原料,具有強(qiáng)烈的糞臭味,但是稀釋后具有優(yōu)美的花香味,常用于茉莉、檸檬、紫丁香、蘭花和荷花等人造花精油的調(diào)合[1]。
3-甲基吲哚的應(yīng)用十分廣泛,傳統(tǒng)合成方法路線較長(zhǎng)、收率低、催化劑價(jià)格貴[2-4]。本文以苯胺和環(huán)氧丙烷為原料,反應(yīng)先得到1-苯氨基-2-丙醇,1-苯氨基-2-丙醇在在銅系(Cu-ZnO-MnO/SiO2)催化劑作用下閉環(huán)得到3-甲基吲哚[5-8],收率達(dá)68%以上。其反應(yīng)式如下:
熔點(diǎn)測(cè)定儀(RY-1);高效液相色譜儀(島津LC-20AT,色譜柱為Baseline 250 mm×4.6 mm C18反相柱,色譜柱填料粒徑5um;流動(dòng)相采用甲醇:水=7:3,流量為1 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm,色譜柱溫度為20~25℃);核磁共振波譜儀(Bruker AV 300型,內(nèi)標(biāo)為TMS,溶劑為DMSO、CDCl3);
硝酸銅、高錳酸鉀、苯胺、環(huán)氧丙烷、鹽酸、石油醚(以上試劑均為分析純)。
1.2.1 催化劑的制備
將硅膠放入箱式電爐中,在105℃/ h 的速度程序升溫至800℃,恒溫12h,自然冷卻至室溫進(jìn)行擴(kuò)孔。將擴(kuò)孔硅膠置入0.2mol/L 的Cu(NO3)2、0.05mol/L KMnO4混合溶液中,浸漬24h 取出,以120~130℃氮?dú)饬鞲稍?,置入箱式電爐,500℃下煅燒2h 取出,在氮?dú)獗Wo(hù)下冷卻。將制得的催化劑裝入充滿氮?dú)獾姆磻?yīng)瓶中。
1.2.2 脫水、環(huán)化反應(yīng)
將苯胺、環(huán)氧丙烷、水蒸氣按照一定的比例加入有催化劑及溶劑的反應(yīng)瓶中,氮?dú)獗Wo(hù),加熱至300℃以上,攪拌25h,冷卻,氣相放空,液相析出固體,固體分別以熱水及稀鹽酸洗滌后得粗產(chǎn)物,用石油醚(60~90℃)重結(jié)晶一次,得到白色晶體即為3-甲基吲哚,稱重,并用核磁共振儀對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征,用RY-1熔點(diǎn)儀測(cè)定其熔點(diǎn),用高效液相色譜儀檢驗(yàn)其純度。經(jīng)測(cè)得3-甲基吲哚的熔點(diǎn)為96~97℃,色譜純度大于98%;1HNMR(溶劑為DMSO,TSM為內(nèi)標(biāo)),δ:7.6(s,1H,NH),7.1~7.5(m,4H,PhH),6.8(s,1H,CH),2.3(s,3H,CH3);與文獻(xiàn)基本一致[5]。
用RY-1熔點(diǎn)儀測(cè)定產(chǎn)品的熔點(diǎn)對(duì)結(jié)果進(jìn)行判斷,先把儀器預(yù)熱20 min,將裝有待測(cè)物質(zhì)3-甲基吲哚的毛細(xì)管置入到油浴管中,通過觀察窗觀毛細(xì)管內(nèi)樣品的熔化過程,及時(shí)按下“初熔”鍵,初熔已被貯存。出現(xiàn)終熔時(shí),按下“終熔”鍵,顯示屏上的數(shù)字保持不動(dòng),這個(gè)數(shù)值就是終熔值。
在3-甲基吲哚的合成中有很多的因素在影響著合成的收率,主要因素有:原料配比、反應(yīng)時(shí)間、環(huán)合溫度等。
2.1.1 n苯胺: n環(huán)氧丙烷對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
實(shí)驗(yàn)條件:nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1,環(huán)合溫度350℃,常壓氮?dú)獗Wo(hù),反應(yīng)25 h(見表1)。
較高的苯胺與環(huán)氧乙烷的物質(zhì)的量比對(duì)3-甲基吲哚的收率有利,當(dāng)n苯胺:n環(huán)氧丙烷>2:1時(shí),產(chǎn)品收率提高不大,對(duì)反應(yīng)結(jié)果貢獻(xiàn)不大,而二者比例相差越大對(duì)于后處理越復(fù)雜,因此一般選擇n苯胺:n環(huán)氧丙烷=2:1。
表1 n苯胺:n環(huán)氧丙烷對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
表2 nH2O:n環(huán)氧丙烷對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
2.1.2 nH2O:n環(huán)氧丙烷對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
實(shí)驗(yàn)條件:n苯胺:n環(huán)氧丙烷=2:1,環(huán)合溫度350℃,常壓氮?dú)獗Wo(hù),反應(yīng)25 h(見表2)。
這是因?yàn)樗魵饪梢约涌飚a(chǎn)物從催化劑表面的脫附,減少副反應(yīng),提高3-甲基吲哚的選擇性,并起到清焦作用,延長(zhǎng)催化劑的使用壽命。但水蒸氣加入過多,造成能耗增加。水蒸氣與環(huán)氧丙烷的配比為10:1較宜。
實(shí)驗(yàn)條件:n苯胺:n環(huán)氧丙烷=2:1,nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1,環(huán)合溫度350℃,常壓氮?dú)獗Wo(hù)反應(yīng)數(shù)小時(shí)(見表3)。
反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng),有利于提高環(huán)氧丙烷的轉(zhuǎn)化率,但過長(zhǎng)的接觸時(shí)間使得3-甲基吲哚發(fā)生連串副反應(yīng),降低了收率。因此反應(yīng)時(shí)間以25h為宜。
表3 nH2O:n環(huán)氧丙烷對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
表4 環(huán)合溫度對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響
實(shí)驗(yàn)條件:n苯胺:n環(huán)氧丙烷=2:1,nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1,環(huán)合溫度300~450℃,常壓氮?dú)獗Wo(hù)反應(yīng)25h(見表4)。
催化劑的活性溫度范圍為300~400℃,溫度升高利于提高1-苯氨基-2-丙醇的環(huán)化,但當(dāng)溫度高于350℃,選擇性下降,主要是發(fā)生了脫烷基反應(yīng),產(chǎn)物分析表明,吲哚的含量增加,而3-甲基吲哚的收率降低;另外,析碳現(xiàn)象隨溫度升高而加劇,因此 最佳的反應(yīng)溫度為 350℃。
綜上結(jié)論,根據(jù)確定的幾個(gè)影響因素進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),結(jié)果如表5和表6所示。
表5 3-甲基吲哚合成影響因子水平表
表6 正交實(shí)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果
從正交表中的極差數(shù)據(jù)分析中可以看出對(duì)3-甲基吲哚合成影響最大的因素是最終的環(huán)合溫度(因素D),其次是物料配比(因素A)、反應(yīng)時(shí)間(因素C),和物料配比(因素B)。從極差(R)數(shù)據(jù)分析可知最佳的合成條件為A2B3C3D2,即物料配比n苯胺:n環(huán)氧丙烷為2:1,nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1 ,最終環(huán)合溫度350"C,反應(yīng)時(shí)間為25h。
在最佳合成條件下,重復(fù)上述實(shí)驗(yàn),數(shù)據(jù)如表7所示。
表7 最佳條件穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
3次重復(fù)實(shí)驗(yàn)表明,優(yōu)化后的合成工藝穩(wěn)定可靠,收率都比文獻(xiàn)高(文獻(xiàn)報(bào)道為45%),達(dá)到66% 以上。
合成3-甲基吲哚的優(yōu)化工藝條件為:物料配比n苯胺:n環(huán)氧丙烷為3:1,nH2O:n環(huán)氧丙烷為10:1 ,最終環(huán)合溫度350"C,反應(yīng)時(shí)間為25h。 在此條件下,收率達(dá)67%以上,產(chǎn)品純度98%以上,工藝條件重復(fù)性好,穩(wěn)定性高,工藝簡(jiǎn)單,適于工業(yè)化生產(chǎn)。
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Optimization for Synthesis of 3-methyl Indole
CHEN Fen
(Biology Engineering Department, Wuhan Polytechnic, Wuhan Hubei 430074, China)
In this article,we used Aniline and Epoxy propane as raw materials,under the copper System (Cu-ZnO-MnO / SiO2) catalyst,closed-loop and successfully obtain 3-methyl-indole.By studying the orthogonal design,we determine the optimum synthesis process parameters: n Aniline : n Epoxy propane is 3:1, nH2O:n Epoxy propane is 10:1, The final cyclization temperature 350 ℃, reaction time is 25h. Under the optimal conditions, the yield was above 66%, the purity was more than 98%. In this way, we achieve the purpose of optimization.
3-methyl Indole;Synthesis;Process Optimization
陳芬(1966-),女,副教授,碩士,研究方向:生物化學(xué)與技術(shù)、生物分離與純化技術(shù).
O625.51
A
2095-414X(2014)06-0064-04