李暉，弓巧娟，王衛(wèi)兵，姚陳忠，韓秋萍

(運城學院 應用化學系，山西 運城 044000)

2-硝基咪唑是一種重要的咪唑類衍生物，也是一種重要的藥物中間體和化工原料。2-硝基咪唑及其衍生物廣泛應用于醫(yī)藥工業(yè)方面，2-硝基咪唑類化合物(如米索硝唑MISO、依他硝唑、TX-1877 及RSU-1069 等)可用作化療藥物的放射性增敏劑［1］;放射性鹵素標記的硝基咪唑類化合物也可用作腫瘤檢測的乏氧組織顯像劑［2］;有些2-硝基咪唑類化合物還具有一定的抗菌活性。此外，在含能材料領域，2-硝基咪唑可用作合成高能炸藥的原料。

關于2-硝基咪唑的合成方法［3-6］主要是先合成2-氨基咪唑，然后由2-氨基咪唑通過重氮化、硝化反應來制備。有文獻報道，2-氨基咪唑可以通過對氯苯基偶氮咪唑還原來制備，但該方法步驟復雜，原子利用率低。目前合成2-氨基咪唑和2-硝基咪唑主要路線是:以氨基乙醛縮二甲醇為原料，先與S-甲基異硫脲硫酸鹽縮合，得中間體N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽，經(jīng)濃鹽酸催化后環(huán)合，得到2-氨基咪唑硫酸鹽，經(jīng)重氮化、硝化反應，得到目標產(chǎn)物。該路線存在如下問題:①中間產(chǎn)物重結晶后是白色蠟狀物質(zhì)，無法提純得到晶體，該步反應的收率也較低;②反應中有惡臭的甲硫醇生成，嚴重污染環(huán)境和危害人身健康;③整個反應的收率只有27.5%。

本文以氨基乙醛縮二甲醇和S-甲基異硫脲硫酸鹽或O-甲基異脲硫酸鹽為原料，經(jīng)“一鍋法”反應制備2-氨基咪唑硫酸鹽，然后經(jīng)重氮化和硝化反應得到2-硝基咪唑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

氨基乙醛縮二甲醇、S-甲基異硫脲硫酸鹽、四氟硼酸水溶液、亞硝酸鈉、五水硫酸銅、硫酸、甲醇、丙酮均為分析純;O-甲基異脲硫酸鹽，自制［7］。

RE-5299 型旋轉蒸發(fā)儀;DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器;SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水泵;JD 95329 熔點測定儀(溫度計未經(jīng)校正);Brucker(300 MHz)核磁共振儀(以TMS 為內(nèi)標)。

1.2 實驗方法

合成工藝路線如下:

1.2.1 以S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽 將氨基乙醛縮二甲醇10.51 g (100 mmol)和S-甲基異硫脲硫酸鹽13.92 g(100 mmol)置于100 mL 圓底燒瓶中，加入22 mL水，攪拌均勻，油浴慢慢加熱，110 ℃下攪拌反應1.5～2 h。待反應液呈淺黃色后，停止加熱。自然冷卻至室溫(因反應液中有甲硫醇析出，有惡臭)，用乙酸乙酯萃取2 次，除去惡臭。然后加入約1 mL 濃硫酸使溶液pH 值約為2，油浴加熱到100 ℃，攪拌2 h，隨著攪拌的進行，溶液顏色逐漸加深。冷卻后旋蒸以除去1/2 水。冷卻至室溫，加入200 mL 乙醇，放入冰箱中冷凍30 min，抽濾，得土黃色晶體，即為2-氨基咪唑硫酸鹽產(chǎn)品10.72 g，產(chǎn)率81. 1%，m.p.149 ～151 ℃(文獻［3］150 ～152 ℃)。1H NMR(H2O-d2，300 MHz):6.66(s)。

1.2.2 以O-甲基異脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽 將氨基乙醛縮二甲醇10.51 g(100 mmol)和 O-甲 基 異 脲 硫 酸 鹽12. 32 g(100 mmol)置于100 mL 圓底燒瓶中，加入22 mL水，攪拌均勻，用油浴加熱，50 ～60 ℃攪拌反應4 h，反應液呈淺黃色，停止攪拌。冷卻至室溫，加入約1 mL 濃硫酸，調(diào)節(jié)溶液pH 值約為2，油浴加熱到100 ℃，攪拌2 h，隨著攪拌的進行，溶液顏色逐漸加深。冷卻后旋蒸以除去1/2 水。冷卻至室溫，加入200 mL 乙醇，放入冰箱中冷凍30 min，抽濾，得淺黃色晶體，即為2-氨基咪唑硫酸鹽9. 72 g，產(chǎn)率為81.0%，m.p.149 ～151 ℃(文獻［3］150 ～152 ℃)。

1.2.3 2-硝基咪唑的合成 在50 mL 圓底燒瓶中放入2-氨基咪唑硫酸鹽3 g (23 mmol)，加入20 mL蒸餾水和20 mL 的40% HBF4水溶液。用CaCl2冰鹽浴冷至－ 5 ℃以下，攪拌下緩緩滴加20 mL 28.6%亞硝酸鈉水溶液，加完后繼續(xù)攪拌1 h(該過程劇烈放熱，有棕色氣體出現(xiàn))。將其倒入300 mL 8.2%硫酸銅溶液中，邊加邊攪拌，加完后，加入8 g亞硝酸鈉，室溫下攪拌3 h。用濃鹽酸調(diào)pH =2，用乙酸乙酯萃取8 次，萃取液用無水硫酸鈉干燥，旋蒸干得到黃色固體。用30 mL 乙醇重結晶，得到1.59 g黃色晶體，收率為61.6%，m. p.285 ～287 ℃(文 獻［3］287 ～ 288 ℃)。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz):7.40(d，2H，Ar-H)。

2 結果與討論

2.1 以S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽

文獻方法是以S-甲基異硫脲硫酸鹽和氨基乙醛縮二甲醇為原料分兩步制備2-氨基咪唑硫酸鹽。在制備過程中發(fā)現(xiàn)，中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽很難提純，用丙酮重結晶后沒有文獻中所說的晶體出現(xiàn)，而是呈白色蠟狀粘稠物，反應的產(chǎn)率也很低，兩步反應的總產(chǎn)率僅44.6%。本文不提純中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽，而是采用“一鍋法”反應，在加熱2 h 后直接加酸進行環(huán)化反應，不僅可以得到目標產(chǎn)物，并且將反應的產(chǎn)率由原來的44.6%提高到81.1%。

本文用濃硫酸代替濃鹽酸來調(diào)節(jié)pH 值，大大降低了酸的使用量(由14 mL 減少為約1 mL)。用濃硫酸代替濃鹽酸后，產(chǎn)物2-氨基咪唑硫酸鹽的顏色稍微加深，但并不影響下一步制備2-硝基咪唑的反應。

2.2 以O-甲基異脲硫酸鹽為原料“一鍋法”合成2-氨基咪唑硫酸鹽

用S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料有甲硫醇的惡臭存在，因此本文又用O-甲基異脲硫酸鹽來代替S-甲基異硫脲硫酸鹽為原料來進行反應。實驗發(fā)現(xiàn)，用O-甲基異脲為原料，中間產(chǎn)物N-(2，2-二甲氧基乙基)胍硫酸鹽無法析出，但采用“一鍋法”反應，也可以得到目標產(chǎn)物2-氨基咪唑硫酸鹽。該法無惡臭的甲硫醇生成，而且產(chǎn)率較高，可達到81.0%。

3 結論

(1)以S-甲基異硫脲硫酸鹽或O-甲基異脲硫酸鹽與氨基乙醛縮二甲醇為原料，對文獻中制備2-氨基咪唑硫酸鹽的方法進行了改進，采用“一鍋法”制備了2-氨基咪唑硫酸鹽，大大提高了2-氨基咪唑硫酸鹽的產(chǎn)率(從44.6%提高到81%)，從而使反應的總收率由27.5%提高到49.9%。

(2)采用“一鍋法”合成2-氨基咪唑，不僅簡化了操作步驟，而且大大提高了反應收率。

(3)在酸催化環(huán)化步驟中，用濃硫酸代替濃鹽酸來催化反應進行，大大減少了酸的用量。

(3)以O-甲基異脲硫酸鹽代替S-甲基異硫脲硫酸鹽進行反應，可以取得較高的產(chǎn)率，而且反應過程中無惡臭的甲硫醇生成，減少了環(huán)境污染。

［1］ 金成哲，全哲山.2-硝基咪唑類乏氧細胞放射線增敏劑的合成及其抑制血管增生作用［J］. 中國藥物化學雜志，1999，9(1):21.

［2］ 唐剛華，王明芳，羅磊，等.乏氧顯像劑1-H-1-(3-18F-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑的自動化合成［J］.核化學與放射化學，2005，27(1):43-47.

［3］ 吳義杰，朱勤，周廷森.2-硝基咪唑的制備［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25(4):181.

［4］ 肖晴，楊大成，楊宇，等.2-硝基咪唑的合成工藝改進［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2001，32(12):557-558.

［5］ Little T L，Webber S E.A simple and practical synthesis of 2-aminoimidazole［J］. J Org Chem，1994，59:7299-7305.

［6］ Beaman A G，Gabriel T W. The synthesis of azomycin［J］.J Am Chem Soc，1965，87:389-390.

［7］ 孫致遠，陳其杰，劉綸祖，等. 一步法制備甲基異脲硫酸鹽(2 ∶1)［J］.化學試劑，1990，12(4):244.