王 敏 李 莉

1.東營市廣饒縣人民醫(yī)院藥劑科，山東廣饒 257300；2.量子高科集團(tuán)，北京 102200

格拉司瓊是一種強(qiáng)效5-HT3 受體拮抗劑[1-3]，臨床用于抑制腫瘤化療引起的惡心、嘔吐[4-5]。國內(nèi)市場上的鹽酸格拉司瓊注射液大多存在pH 值不穩(wěn)定、制備工藝復(fù)雜、生產(chǎn)費(fèi)用高等缺點(diǎn)[6-7]。該實(shí)驗(yàn)（2013.08－2014.05）欲研制更為理想的鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液，并通過控制滅菌條件、pH 值等因素使穩(wěn)定性進(jìn)一步提高。

1 材料

1.1 儀器

P3000 分析型HPLC 儀；PHS-3C 精密pH 計(jì)；YXQ-SG46-280 手提式壓力蒸汽滅菌鍋。

1.2 試藥

鹽酸格拉司瓊；注射用氯化鈉；氫氧化鈉；鹽酸。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

使用Microsoft Excel 2007 對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示

2 試驗(yàn)方法及結(jié)果

2.1 初步處方篩選

由于鹽酸格拉司瓊原料藥易溶于水，故無須考慮助溶劑的選擇。處方組成：鹽酸格拉司瓊60 mg，注射用氯化鈉9 g，注射用水1 000 mL。

2.1.1 pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性的影響 配制不同pH的處方溶液，測定其不同條件下含量，觀察pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性的影響，結(jié)果見表1。

表1 pH 對鹽酸格拉司瓊注射液穩(wěn)定性影響

由表1 可知，該品在中性偏酸性環(huán)境中較穩(wěn)定，在偏堿性環(huán)境中含量變化較大，故其適宜的pH 值應(yīng)＜8。結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果，本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定其pH 范圍為5.0～7.0，實(shí)驗(yàn)中將pH 調(diào)節(jié)至6.0。

2.1.2 滅菌條件選擇 配制鹽酸格拉司瓊注射液3 份，其中一份樣品于100 ℃流通蒸汽滅菌30 min、一份樣品于100 ℃流通蒸汽滅菌45 min、一份樣品于115 ℃高壓滅菌30 min。在上述3 種不同滅菌條件下，隨滅菌溫度升高和滅菌時間延長，藥液pH 稍有下降，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量及性狀無明顯變化。但考慮到注射液對無菌，無熱原要求較高[8]，選擇本品的滅菌條件為：115 ℃高壓滅菌30 min。

2.2 處方和制備工藝最終確立

取鹽酸格拉司瓊60 mg，注射用氯化鈉9 g，加入注射用水，攪拌使之完全溶解，轉(zhuǎn)入1 000 mL 容量瓶中，注射用水加至全量，調(diào)節(jié)pH 為6.0，用0.45 μm 的微孔濾膜過濾，灌封于20 個50 mL的無菌干燥的輸液瓶中，置于滅菌鍋中115 ℃滅菌30 min，即得。照上述條件制備3 批樣品用于質(zhì)量測定及穩(wěn)定性分析。

3 鹽酸格拉司瓊注射液的質(zhì)量控制[9]

3.1 性狀

本品為無色的澄明液體。

3.2 鑒別

在含量測定項(xiàng)下色譜圖中，供試品溶液與對照品溶液主峰的保留時間一致。

取本品適量，加0.1 mol/L 鹽酸溶液制成1 mL 含12 μg 的溶液，照分光光度法測定，在302 nm 的波長處有最大吸收。

3.3 檢查

3.3.1 pH 值 取樣測定pH 值，3 批樣品的pH 值分別為5.80，5.87 和5.82，均在規(guī)定的5.0～7.0 之間。

3.3.2 有關(guān)物質(zhì)[10-11]

取本品作供試品溶液；精密量取供試品溶液1 mL，加流動相稀釋至100 mL，作為對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行測定。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰外各雜質(zhì)峰面積之和不大于對照品溶液主峰的峰面積（1.0%）。

結(jié)果表明，3 批樣品的有關(guān)物質(zhì)分別為0.42%，0.37%和0.44%，均在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)。

3.4 含量測定[12]

參照中國藥典2010 版鹽酸格拉司瓊注射液的含量測定方法，分別配置供試品和對照品溶液，精密量取上述溶液各20 μL，進(jìn)樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算。3 批樣品含量測定結(jié)果分別為100.00%，99.66%和100.73%。其含量均在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)。

3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

取格注射液進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，將外觀、pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)和含量作為考察指標(biāo)。

影響因素試驗(yàn)中，經(jīng)強(qiáng)光照射和高溫放置10 d，各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯變化，說明所制樣品在高溫和光照條件下均較穩(wěn)定。

加速試驗(yàn)中，在（40±2）℃，相對濕度（75±5）%條件下放置6個月，有關(guān)物質(zhì)由0.42%增大至0.58%，pH 有所下降，由5.80 降低至5.64，其余各指標(biāo)無明顯變化。

以上結(jié)果證明本品較穩(wěn)定。

4 結(jié)語

該實(shí)驗(yàn)制備了鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液，格拉司瓊水溶性很好且水溶液比較穩(wěn)定，配制過程中除氯化鈉、pH 調(diào)節(jié)劑外無其他輔料及試劑，此處方工藝下無需添加穩(wěn)定劑即可維持鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的穩(wěn)定性。與國內(nèi)市場現(xiàn)有制劑比較，處方及制備工藝更為簡單。

通過對最適pH 值的篩選，考察出鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的pH 值在5.0～7.0 之間較為穩(wěn)定，而考慮到操作過程的簡便和相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)效益，決定將鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液的pH 值調(diào)至6.0。成品滅菌后pH 會下降0.2 左右，分析原因可能是滅菌加熱時鹽酸游離出來所致，但其性狀、含量在滅菌前后無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)略有增大，故最終選擇的滅菌條件為115 ℃高壓滅菌30 min。為防止滅菌后pH 降低過多，可在配置時將pH 調(diào)節(jié)至6.2 左右。

按照本處方工藝配制的鹽酸格拉司瓊氯化鈉注射液經(jīng)影響因素實(shí)驗(yàn)和加速試驗(yàn)考察質(zhì)量穩(wěn)定，說明處方設(shè)計(jì)較為合理，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果暫定有效期為兩年。

實(shí)驗(yàn)選用的處方簡單，操作簡便，經(jīng)濟(jì)效益較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1]沈徐，孫建良，羅永香.格拉司瓊預(yù)防曲馬多術(shù)后鎮(zhèn)痛致惡心嘔吐50例[J].中國藥業(yè)，2012，21(19)：99-100.

[2]劉朝暉，張曉鋼.格拉司瓊不同用藥方式對預(yù)防術(shù)后嗎啡鎮(zhèn)痛所致惡心嘔吐的影響[J].中國臨床醫(yī)生，2014（1）：65-67.

[3]蘇先旭，王輝.格拉司瓊聯(lián)合甲氧氯普胺預(yù)防化療嘔吐的臨床療效觀察分析[J].四川醫(yī)學(xué)，2012，33(2)：293-294.

[4]Helen Dunnington,Rodney Hunter.Granisetron Transdermal Patch for Treatment of Nausea in Patients Undergoing Cisplatin Based Chemotherapy for Cervical Cancer[J].Journal of Cancer Therapy,2013,3(6):1159-1163.

[5]Shahrbanou Keyhanian,O Taziki,MM Saravi.A Randomized Comparison of Granisetron Plus Dexamethason with Granisetron alone for the Control of Acute Chemotherapy-Induced Emesis and Nausea[J].International Journal of Hematology-Oncology and Stem Cell Research，2011,3(2):27-30.

[6]毛紅.鹽酸格拉司瓊注射液的處方篩選及穩(wěn)定性研究[J].中國藥房，2006，17（19）：1462-1464.

[7]周燕宜.國產(chǎn)與進(jìn)口鹽酸格拉司瓊注射液的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(2)：267-268.

[8]潘偉，陳志祥.鹽酸格拉司瓊注射液細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法[J].中國藥師，2005，8（2）：166-168.

[9]中華人民共和國藥典委員會.中國藥典(二部)[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010.

[10]劉明，李立威.HPLC 法測定鹽酸格拉司瓊的有關(guān)物質(zhì)[J].西北藥學(xué)雜志，2013，28（6）：587-591.

[11]林麗琴，石云峰.鹽酸格拉司瓊注射液中光降解產(chǎn)物的含量測定[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32(6)：791-792.

[12]Heda A,Kathiriya J.Development and validation of RP-HPLC method for simultaneous determination of granisetron and dexamethasone[J].Indian journal of pharmaceutical sciences,2011,73(6):696-699.