燕海姣，吳 駿，孫文輝

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤科，江蘇 常州213003)

卵巢癌在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，位居第3 位，但是病死率卻高居女性生殖系統(tǒng)腫瘤首位。大多數(shù)卵巢癌患者就診時已屬中晚期，目前主要治療方法是卵巢癌減滅術(shù)以及術(shù)后使用紫杉類聯(lián)合順鉑的一線標(biāo)準(zhǔn)靜脈化療方案，有效率為70% ～80%，但約60% ～70%的患者在1 ～3 a 內(nèi)復(fù)發(fā)［1］。復(fù)發(fā)的卵巢癌侵襲性更強(qiáng)，對化療容易產(chǎn)生耐藥性，二線化療的效果有限。合并腹腔積液的晚期卵巢癌患者對聯(lián)合靜脈化療耐受性差，因此對于合并腹腔積液的晚期患者選擇有效而低毒的治療方案顯得非常重要。作者對吉西他濱靜脈化療聯(lián)合順鉑高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療治療復(fù)發(fā)性卵巢癌進(jìn)行了臨床研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤中心2010年1月至2012年12月收治的55 例卵巢癌減滅術(shù)后的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者為研究對象，錄入患者均為一線藥物紫杉醇聯(lián)合順鉑化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)。所有患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診，經(jīng)B 超和(或)CT 檢查至少有1 處可測量的病灶。患者隨機(jī)分為觀察組(28例)和對照組(27 例)，年齡31 ～79(50.8 ±5.3)歲。觀察組:Ⅱ期患者4 例，Ⅲ期患者19 例，Ⅳ期患者5例，伴有腹腔積液23 例。對照組:Ⅱ期患者3 例，Ⅲ期患者20 例，Ⅳ期患者4 例，伴有腹腔積液20 例。所有入組患者KPS 評分＞60 分，預(yù)計(jì)生存期＞3 個月。并已排除嚴(yán)重肝腎功能異常及對化療和腹腔灌注不能耐受的患者。2 組患者在年齡、臨床分期、腹腔積液等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組:患者于治療前排空膀胱。B超定位腹腔穿刺置管，有腹腔積液者盡可能放凈腹腔積液，以BR-TRG-I 型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進(jìn)行高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療，設(shè)定溫度在43 ℃，生理鹽水3 000 mL 加順鉑80 mg·m-2，灌注時間為60 min，腹腔熱灌注化療結(jié)束后腹腔注入60 mg 順鉑，灌注管予以夾閉24 h 后開放。腹腔灌注結(jié)束后囑患者床上反復(fù)變換體位，15 min 變化1 次，使藥液在腹腔充分彌散。腹腔灌注結(jié)束后第5 天予以靜脈化療，吉西他濱劑量為1 000 mg·m-2，溶解在生理鹽水100 mL中靜脈滴注30 min，1 次/周，連續(xù)2 周，卡鉑劑量按AUC 5.0 劑量進(jìn)行計(jì)算，溶解在質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%葡萄糖溶液250 mL 中靜脈滴注1 次。對照組:有腹腔積液者穿刺盡可能放凈腹腔積液，未行腹腔灌注治療，與觀察組同期進(jìn)行靜脈化療，方案同觀察組。2 組化療前均給予格拉斯瓊靜脈滴注止吐治療，及護(hù)肝、補(bǔ)液支持等治療?；颊咧委?1 d 為1 周期，3 周期后予以評價療效。

1.3 療效評定

1.3.1 近期療效評估標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤控制標(biāo)準(zhǔn)包括:完全緩解(CR)，腫瘤完全消退，至少維持4 周;部分緩解(PR)，病灶縮?。?0%，維持4 周;疾病穩(wěn)定(SD)，病灶縮小≤50%或增大≤25%，無新病灶出現(xiàn);疾病進(jìn)展(PD)，病灶增大＞25%，或出現(xiàn)新病灶。以CR +PR計(jì)算有效率。腹腔積液控制標(biāo)準(zhǔn)包括:CR，腹腔積液消失，癥狀緩解并持續(xù)4 周;PR，腹腔積液顯著減少50%以上，并持續(xù)4 周;SD，腹腔積液減少不足50%，或增加不足25%，并持續(xù)4 周;PD，腹腔積液增加大于25%，癥狀加重。

1.3.2 KPS 評分 按照KPS 評分標(biāo)準(zhǔn)評價患者化療后的生活質(zhì)量，增加≥10 分為改善，增加或減少＜10分為穩(wěn)定，減少≥10 分為下降。

1.3.3 化療毒副反應(yīng) 根據(jù)WHO 化療毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，將毒副反應(yīng)分為0 ～Ⅳ度，包括血液毒性、肝毒性、腎毒性、超敏反應(yīng)、心臟毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)及脫發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 16.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2 組腫瘤及腹腔積液控制情況 見表1、2。

表1 2 組腫瘤控制情況比較

表2 2 組腹腔積液控制情況比較

2.2 2 組KPS 評分情況比較 見表3。

表3 2 組KPS 評分情況比較 n(%)

2.3 2 組毒副反應(yīng)比較 2 組均出現(xiàn)輕度的毒副反應(yīng)，主要為骨髓抑制和惡心嘔吐等，經(jīng)對癥處理后緩解。2 組患者均未出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度化療毒副反應(yīng)。觀察組16 例(57.1%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少，1 例(3.6%)出現(xiàn)血小板減少，22 例(78. 6%)出現(xiàn)惡心嘔吐，2 例(7.1% )出現(xiàn)輕度肝功能損害。對照組13 例(48.1%)出現(xiàn)白細(xì)胞減少，18 例(66.7%)出現(xiàn)惡心嘔吐，1 例(3.7%)出現(xiàn)輕度肝功能損害。

3 討論

卵巢癌早期階段臨床癥狀不典型，約有50% ～70%的患者在確診時已屬晚期。目前卵巢癌的治療仍以腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)治療為主，術(shù)后予以紫杉醇聯(lián)合鉑類化療為首選一線化療方案。晚期卵巢癌患者由于病灶已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，胸腹腔出現(xiàn)積液，治愈的可能性極小，以姑息性化療為主，控制病情，減輕癥狀。對于一線治療失敗后或復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可根據(jù)復(fù)發(fā)和緩解的時間選用二線治療方案，可以選用吉西他濱、多西他賽、鉑類等藥物進(jìn)行二線治療，目前認(rèn)為腫瘤對鉑類一線化療的敏感性是決定二線治療效果的主要因素［2］。盡管目前卵巢癌術(shù)后化療有效率有所提高，但患者復(fù)發(fā)率仍為70%，主要為盆腹腔內(nèi)播散和轉(zhuǎn)移，常并發(fā)大量腹腔積液。針對這一生物學(xué)特性，目前腹腔化療成為卵巢癌治療的重要途徑之一。

熱療已成為腫瘤繼手術(shù)、放療、化療和生物治療后的第5 種治療方法。熱療就是使患者的體溫升至40～42 ℃，人為的給軀體創(chuàng)造發(fā)熱的環(huán)境。腫瘤組織和正常組織對溫度的耐受程度不同，腫瘤細(xì)胞加熱到40～43 ℃時即被殺傷凋亡，而正常組織細(xì)胞并不受到損害。此外，全身熱療還可激活抗腫瘤免疫，從而抑制和殺滅轉(zhuǎn)移灶和亞臨床灶。腹腔熱灌注化療是將腹腔化療與熱療充分結(jié)合，提高腹腔內(nèi)化療藥物濃度及協(xié)同增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，通過機(jī)械沖洗作用將脫落的腫瘤組織和細(xì)胞排出體外，避免腹盆腔局部復(fù)發(fā)和種植轉(zhuǎn)移。由于化療藥物大部分經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收進(jìn)入肝臟，可促進(jìn)治療門靜脈內(nèi)癌細(xì)胞和肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶，且藥物進(jìn)入體循環(huán)量少，全身毒副反應(yīng)較輕［1］。目前國內(nèi)外已對腹腔熱灌注進(jìn)行的多項(xiàng)深入研究［3-4］結(jié)果表明，該方法在腫瘤控制率、腹水控制率及遠(yuǎn)期生存率等方面均有良好的治療效果，而且毒副反應(yīng)較少。Parson 等［5］對55 例卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移合并大量腹液患者行腹腔熱灌注化療后予紫杉醇聯(lián)合順鉑方案靜脈化療，發(fā)現(xiàn)與單純靜脈化療相比較，腹腔熱灌注化療聯(lián)合該方案能明顯延長卵巢癌患者的生存時間。陳艷瓊等［6］采用多西他賽與卡鉑靜脈化療聯(lián)合熱灌注化療治療卵巢癌腹腔積液，亦取得了較理想效果。

為提高腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用的療效及安全性，近30 a 來國內(nèi)外學(xué)者對腹腔熱灌注化療的技術(shù)方法進(jìn)行了不斷地探索和改進(jìn)，腹腔熱灌注化療治療設(shè)備也不斷更新出現(xiàn)。本研究采用的高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療彌補(bǔ)了普通腹腔熱灌注化療控溫、控速不夠精確的缺陷。該系統(tǒng)應(yīng)用2 套循環(huán)管路，外循環(huán)管路為應(yīng)用加熱器的密閉循環(huán)系統(tǒng)，內(nèi)循環(huán)管路將含化療藥的灌注液在腹腔與灌注袋之間循環(huán)，內(nèi)外管路間可進(jìn)行熱能交換，可保持腹腔內(nèi)恒溫于設(shè)定值，電腦自動控制，是至今最理想的腹腔熱灌注化療治療設(shè)備［7］。吉西他濱屬抗代謝類抗腫瘤藥，其化學(xué)成分為鹽酸雙氟脫氧胞苷，通過嘧啶核苷酸磷酸化酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用，競爭性摻入DNA 雙鏈中，抑制DNA 的合成，并通過獨(dú)有的掩蔽鏈作用干擾DNA 的自我修復(fù)機(jī)制，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長［8］。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA 復(fù)制過程，抗瘤譜廣，是多種實(shí)體瘤化療中常用的主力用藥。吉西他濱與卡鉑聯(lián)合使用，可以產(chǎn)生協(xié)同作用。本研究中對于復(fù)發(fā)性卵巢癌，觀察組采用高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療，聯(lián)合吉西他濱+卡鉑靜脈化療。腫瘤控制有效率為82.1%，腹腔積液控制有效率為87.0%，KPS評分改善率為85.7%。這3 項(xiàng)指標(biāo)相比于單純靜脈化療的對照組均有明顯提高。2 組患者毒副反應(yīng)均可耐受，主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后緩解。崔歡等［9］報道高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療可提高卵巢癌減滅術(shù)后的血清CA125下降率，有效地控制惡性腹腔積液，降低嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率，本研究結(jié)果與其一致。

綜上所述，高精度持續(xù)循環(huán)腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療治療卵巢癌與單純靜脈化療比較，能夠明顯提高治療有效率，較好控制腹腔積液，顯著改善患者的生活質(zhì)量，而且化療毒副反應(yīng)可耐受。該方法臨床應(yīng)用安全可靠，值得應(yīng)用推廣。

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