葉 青，尹偉利，王鳳梅，李 寧

(天津市第三中心醫(yī)院，天津300170)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一類以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征的臨床綜合征，包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及脂肪性肝硬化［1、2］。NAFLD 的發(fā)生是多因素作用的結(jié)果，涉及到多個相互關(guān)聯(lián)的病理生理環(huán)節(jié)，肝細胞炎癥及免疫損傷是其病理基礎(chǔ)［3］?？扇苄约毎g黏附分子-1(sICAM-1)是一類介導細胞間黏附的膜表面糖蛋白，在炎癥反應、免疫應答等多種病理過程中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)sICAM-1在諸多肝臟疾病中如病毒性肝炎、肝衰竭、肝癌、酒精性肝炎等有明顯升高，可能參與肝細胞炎癥、免疫損傷［4～8］。目前，對于 NAFLD 患者sICAM-1水平的研究較少。2013年1～9月，我們觀察了NAFL、NASH患者血清sICAM-1水平變化，現(xiàn)分析結(jié)果，探討其在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 研究對象為天津市第三中心醫(yī)院同期收治的100例NAFLD患者。其中NAFL50例(NAFL組)，男32例，女18例，年齡 35～60歲，平均42.3歲;NASH50例(NASH組)，男30例，女20例，年齡35～66歲，平均46.2歲;均符合中華醫(yī)學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的NAFLD 診斷標準［9］;甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒血清標志物均陰性，否認飲酒史，并除外藥物性肝病、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等其他可導致脂肪肝的特定疾病。選擇50例健康體檢者為對照組，男29例，女21例，年齡48～65歲，平均54.7歲。各組年齡、性別比例等無顯著差異。

1.2 觀察項目 ①血清sICAM-1水平:采肘靜脈血4 mL，靜置，4 h內(nèi)以 3 000 r/min離心20 min，吸取血清分裝試管，避免溶血、高脂血標本，將血清標本置于-80℃冰箱凍存待檢。采用雙抗體夾心ELISA法測定sICAM-1水平。②體質(zhì)量指數(shù)(BMI):于清晨空腹測量身高、體質(zhì)量，計算 BMI。③血生化指標:采用微粒子化學發(fā)光免疫分析法檢測空腹血胰島素FINS;采用全自動生化儀檢測空腹血糖(FPG)及血脂總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)。分析血清sICAM-1水平與BMI及血生化指標的相關(guān)性。

1.3 sICAM-1診斷NASH的價值 繪制sICAM-1診斷NASH的ROC曲線，計算ROC曲線下面積、面積的標準誤，診斷NASH的敏感性、特異性等。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件行數(shù)據(jù)處理，計量資料符合正態(tài)分布，以±s表示，各組間比較采用方差分析;相關(guān)性采用等級相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

各組相關(guān)指標檢查結(jié)果見表1。血清sICAM-1與 TG、FINS、ALT 呈正相關(guān)(r=0.268，P ＜0.05;r=0.264，P ＜0.05;r=0.637，P ＜0.05);與TC、FPG 無相關(guān)性(r=0.134，P ＞0.05;r=0.067，P ＞0.05)。血清sICAM-1診斷NASH的ROC曲線下面積為0.79，面積的標準誤為0.087，敏感性為97.1%，特異性為53.3%，面積的 95%可信區(qū)間為 0.619～0.962。

表1 三組BMI及血清sICAM-1水平、血生化指標比較(±s)

表1 三組BMI及血清sICAM-1水平、血生化指標比較(±s)

注:與對照組比較，*P ＜0.01;與 NAFL 組比較，▲P ＜0.01

組別 n BMI(kg/m2) sICAM-1(ng/mL) FINS(uIU/mL) FPG(mmol/L)TC(mmol/L) TG(mmol/L) ALT(U/L)NAFL 組 50 27.90 ±2.16* 244.62 ±60.86 17.80 ±6.31* 6.92 ±2.40 5.57 ±1.29* 3.28 ±1.29* 38.54 ±11.37*NASH 組 50 29.98 ±3.33＊▲ 379.30 ±102.79＊▲ 18.66 ±8.62* 7.06 ±2.94 5.74 ±1.77* 3.53 ±1.85* 140.92 ±49.93＊▲對照組 50 22.50 ±1.75 226.04 ±44.13 8.60 ±3.69 6.86 ±2.52 4.60 ±0.73 1.30 ±0.47 17.72 ± 9.20

3 討論

研究證實，NAFLD與肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥等代謝綜合征密切相關(guān)［10］。在發(fā)達國家，NAFLD已成為慢性肝損傷及血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶升高的首要原因［11，12］，在我國僅次于病毒性肝炎排第2位［13］。近年來研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗和脂質(zhì)誘導的免疫損傷在脂肪肝發(fā)病機制中起重要作用［10，14，15］。

組織學檢查是診斷NAFLD的金標準，也是區(qū)分NAFL 與 NASH 的唯一可靠手段［20、21］;但肝穿刺活檢為有創(chuàng)性檢查，患者接受度低。ICAM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，是與免疫球蛋白結(jié)構(gòu)相似的一種細胞表面單鏈糖蛋白，在細胞膜上分為細胞外段、疏水的跨膜區(qū)段和短的細胞內(nèi)區(qū)段。細胞外區(qū)段有5個細胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)區(qū)，其中第一個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)區(qū)可與淋巴細胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)配基相結(jié)合而發(fā)揮作用。在正常肝臟，肝細胞不表達ICAM-1，當受到外源性刺激或免疫功能異常時，ICAM-1則明顯表達于肝細胞膜，增強白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，促進肝細胞炎癥、免疫損傷過程［16～18］。表達于肝臟血管內(nèi)皮細胞上的ICAM-1可與中性粒細胞和淋巴細胞上的CD11a/CD18、CD11b/CD18互為配體，介導血管內(nèi)皮表面的炎癥發(fā)生、抗原遞呈和免疫應答反應等;也可與表達在淋巴細胞上的LFA-1結(jié)合，介導淋巴細胞募集反應和向肝臟等靶組織的遷移，還可使抗原特異性T細胞活化及白細胞跨內(nèi)皮游走等。患者肝臟內(nèi)浸潤的淋巴細胞通過LFA-1/ICAM-1通路與肝細胞黏附，刺激細胞增殖，并引起肝細胞毒性免疫反應和細胞免疫損傷。

本研究結(jié)果顯示，NASH患者血清sICAM-1水平高于NAFL患者及健康人，與國外相關(guān)報道［8，19］一致，說明sICAM-1在NASH的發(fā)生中起重要作用;sICAM-1水平與 TG、FINS、ALT呈正相關(guān)，表明 sICAM-1升高程度可反映肝細胞損傷的嚴重程度，可作為NAFLD病情評估的一項指標［22］。本研究顯示sICAM-1診斷NASH的敏感性達97.1%，說明血清sICAM-1水平越高，NASH的可能性越大。

綜上所述，sICAM-1可能參與了NASH的免疫損傷機制，其升高程度與肝損害嚴重程度有密切關(guān)系，有望替代肝穿活檢成為 NAFLD診斷、區(qū)分NAFL和NASH的無創(chuàng)性指標。

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