劉軒 曾慶芳 曾紅學(xué)

鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤是近年確認(rèn)非霍奇金淋巴瘤新的病理類型, 其中鼻型是指原發(fā)鼻以外部位的 NK/T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。此類型惡性淋巴瘤發(fā)病通常和EB 病毒感染有關(guān), 且多發(fā)生于鼻腔［1］。該病局部控制率和預(yù)后均差,嚴(yán)重影響人們的生命。本文研究40例鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤患者的臨床特點(diǎn)、治療方法和預(yù)后, 探討提高療效、改善預(yù)后的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年7月～2012年6月在本院住院治療的經(jīng)病理形態(tài)學(xué)確診的40例鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤患者, 其中男22例, 女18例；年齡25～73歲, 平均年齡(48.3±5.4)歲；病灶局限于鼻腔者14例, 超出鼻腔者26例；按國(guó)際 Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)分期, 其中Ⅰ期22例, Ⅱ期11例, III期7例；KPS 評(píng)分≥90分28例。所有患者均為初次治療者,無(wú)化療、放療史, 無(wú)化療禁忌證。所有患者按入院時(shí)間前后順序編碼, 按不同治療方法分組, 對(duì)照組采用CHOP方案,治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用LOP方案。

1.2 治療方法 全部病例均采用CHOP方案化療, 并連續(xù)化療8個(gè)周期, 3周為1個(gè)周期。治療期間常規(guī)給予止吐、補(bǔ)液等支持治療。連續(xù)化療2個(gè)周期不能達(dá)到完全緩解及部分緩解的14例患者, 采用LOP方案化療挽救化療。具體方案如下：CHOP方案：環(huán)磷酰胺粉針750 mg/m2靜脈滴注d1,阿霉素50 mg/m2靜脈滴注d1, 長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2靜脈滴注d1, 強(qiáng)的松100 mg/d口服d1～5。LOP方案：左旋門冬酰胺酶6000 U/m2靜脈滴注d1～7, 長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2靜脈滴注d1,強(qiáng)的松100 mg/d 口服d1～5。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 所有患者在入組化療2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效, 4個(gè)周期后進(jìn)行療效確認(rèn)。根據(jù)NHL的療效標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤完全消失超過(guò)1個(gè)月為完全緩解(CR)；病灶的最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小50%以上, 其他病灶無(wú)增大, 持續(xù)1個(gè)月以上為部分緩解(PR)；病灶兩徑乘積增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶, 持續(xù)超過(guò)1個(gè)月為病情進(jìn)展(PD)。總緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪 存活患者隨訪截止至2013年6月, 隨訪時(shí)間為4～36個(gè)月, 中位隨訪時(shí)間23個(gè)月, 在40例患者中12例死亡,隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血常規(guī)、肝腎功能及鼻腔CT等檢查,統(tǒng)計(jì)總生存期及無(wú)病生存期?？偵嫫谥笍募膊〈_診開(kāi)始至因任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間, 無(wú)病生存期指患者完全緩解之日到患者出現(xiàn)任何部位復(fù)發(fā)或播散的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。近期療效比較采用χ2檢驗(yàn), 多因素分析采用Cox回歸分析, 生存分析采用Kaplan-Meier生存分析法分析不同組別的總生存期和無(wú)病生存期。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效結(jié)果 兩組近期總緩解率經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 治療組要明顯好于對(duì)照組, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者近期療效比較［n (%)］

2.2 兩組無(wú)病生存期與總生存期 根據(jù)生存分析法分析治療組患者無(wú)病生存時(shí)間15個(gè)月, 對(duì)照組患者13個(gè)月, 兩組無(wú)病生存期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), Kaplan-Meier生存分析曲線, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組患者總生存期26個(gè)月, 對(duì)照組患者總生存期22個(gè)月, 兩組總生存期差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在CHOP方案效果欠佳的患者中采用LOP方案化療挽救化療無(wú)病生存期與總生存期均有不同程度的延長(zhǎng)。

2.3 預(yù)后因素 所有患者完成治療后, 經(jīng)過(guò)性別、年齡、Ann Arbor 分期、結(jié)外累及部位數(shù)等因素, 將其對(duì)生存期的影響進(jìn)行多因素分析, 結(jié)果顯示Ann Arbor 分期、結(jié)外累及部位數(shù)及KPS評(píng)分是獨(dú)立的預(yù)后因素, 見(jiàn)表2。

表2 影響鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤患者各臨床指標(biāo)多因素分析

3 討論

鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤發(fā)病率僅占非霍奇金淋巴瘤(NHL)6%左右, 多發(fā)生于亞洲, 其具有侵襲性強(qiáng)、發(fā)病進(jìn)展迅速獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和體征, 但臨床采用傳統(tǒng)的CHOP方案化療未取得滿意療效［2］。近來(lái)以左旋門冬酰胺酶(L-ASP)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案引起臨床醫(yī)師的興趣, 故為對(duì)L-ASP化療方案的治療措施是否有效, 本研究即通過(guò)采用L-ASP化療方案對(duì)其有效性進(jìn)行探討, 采用LOP方案進(jìn)行挽救化療。

L-ASP是一個(gè)獨(dú)特的抗腫瘤藥物, 通過(guò)水解血清中腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸-門冬酰胺, 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成受阻, 故L-ASP不受耐藥蛋白P-gp的影響［3］。但是有些腫瘤細(xì)胞能自身合成門冬酰胺, 故L-ASP的抗腫瘤效應(yīng)有選擇性, 僅作用于需外源性門冬酰胺作為生長(zhǎng)因素的腫瘤［4］。本研究發(fā)現(xiàn), 應(yīng)用CHOP化療方案治療鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤的近期完全緩解、部分緩解率為73.1%, 采用LOP化療方案治療的近期完全緩解、部分緩解率為100.0%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)隨訪認(rèn)為L(zhǎng)OP化療無(wú)病生存期和總生存期改善均優(yōu)于CHOP化療方案, 取得滿意療效。另有學(xué)者針對(duì)鼻型NK/T惡性淋巴瘤患者進(jìn)行研究認(rèn)為L(zhǎng)-ASP化療能有效改善近期緩解率, 與相關(guān)研究一致［5］?？紤]其優(yōu)于CHOP化療的原因在于大多數(shù)鼻、鼻型 NK/ T惡性淋巴瘤的生物分子研究顯示其通過(guò)P-gp影響細(xì)胞內(nèi)藥物濃度, 增加細(xì)胞的耐藥性, 進(jìn)而減少細(xì)胞死亡率。而L-ASP的抗腫瘤效應(yīng)有選擇性, 不受耐藥蛋白P-gp的影響, 因此加用L-ASP的新化療方案可以水解血清中的天門冬酰胺, 使得其能保證抗腫瘤藥物的治療濃度, 使得腫瘤細(xì)胞DNA、RNA 及蛋白質(zhì)的合成受到抑制, 進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤藥物的作用［6］。

鼻、鼻型 NK/T惡性淋巴瘤預(yù)后因素最為主要的是Ann Arbor 分期、結(jié)外累及部位數(shù)及KPS評(píng)分。因此, 對(duì)于淋巴瘤這類血液系統(tǒng)源性的惡性腫瘤疾病, 血液系統(tǒng)外的侵犯是一個(gè)不可忽視的重要因素。當(dāng)體內(nèi)除了血液系統(tǒng)外的部位數(shù)侵犯越多, 治療效果越差。因此對(duì)于淋巴瘤的治療仍應(yīng)考慮多方面的影響因素。

綜上所述, 對(duì)于鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤而言, 由于易對(duì)傳統(tǒng)化療方案產(chǎn)生抵抗作用, 選用L-ASP的新化療方案尤其是對(duì)于治療鼻、鼻型NK/T惡性淋巴瘤顯示出了極好的效果, 同時(shí)應(yīng)考慮影響患者預(yù)后的因素以期達(dá)到最好的治療效果。

［1］阮寒光, 鄔蒙.鼻腔 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤 60 例臨床治療和預(yù)后分析.實(shí)用癌癥雜志, 2009, 24(3):291-293.

［2］譚燕, 張偉, 楊家林, 等.鼻、鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤放射治療長(zhǎng)期隨訪結(jié)果及預(yù)后分析.四川醫(yī)學(xué), 2009, 30(9):1384-1386.

［3］祝琳, 黎萬(wàn)榮.鼻型 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤 19 例臨床分析.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生, 2009, 47(21):18-19.

［4］康文喜, 樊靜, 岳秀杰.鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤25例病理分析.慢性病學(xué)雜志, 2010, 12(9):1126-1127.

［5］丁浩.結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤鼻型診斷和分期認(rèn)識(shí)進(jìn)展.中國(guó)眼耳鼻喉科雜志, 2011, 11(3):183-186.

［6］徐曉燕.利妥昔單抗聯(lián)合CHOP治療B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤的治療體會(huì).中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥, 2012, 7(19):162-163.