董佳麗+黃震

摘 要 以泮托拉唑鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、磷酸鈉、磷酸氫二鈉和水混合制成主藥層包衣溶液。采用流化床包衣技術(shù)，對空白丸芯依次包主藥層、隔離層和腸溶層，制得泮托拉唑鈉腸溶微丸，并優(yōu)化了處方和工藝。將所得腸溶微丸裝入普通膠囊中制成泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊。3批制品在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中30 min時釋放度分別為91.74%、87.98%、88.31%，在0.1 mol/L鹽酸中2 h時的耐酸力分別為98.71%、97.18%、101.5%。

關(guān)鍵詞 泮托拉唑鈉 腸溶微丸 流化床包衣

中圖分類號：R944 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）21-0074-04

Preparation of the enteric-coated pellets of pantoprazole sodium

DONG Jiali*， HUANG Zhen

（Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201703， China）

ABSTRACT The drug layer coating solution was made by mixing pantoprazole sodium， PVP， TALC， sodium phosphate and sodium hydrogen phosphate with water. The blank pellets were consecutively coated with drug layer， insulation layer and enteric layer to obtain pantoprazole sodium enteric-coated pellets in fluidized bed. Meanwhile， the formulation and process were optimized. The pantoprazole sodium enteric capsules were prepared by encapsulating enteric-coated pellets into hard gelatin capsules. The accumulative release of three batches of the capsules in pH 6.8 phosphate buffer at 30 min were 91.74%， 87.98% and 88.31% and their acid tolerance rates in 0.1 mol/L hydrochloric acid at 2 h were 98.71%， 97.18%a nd 101.5%， respectively.

KEY WORDS pantoprazole sodium； enteric-coated pellet； fluidized bed coating

泮托拉唑鈉（pantoprazole sodium，PAZ-Na）是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后的新一代質(zhì)子泵抑制劑（PPI），是治療消化性潰瘍病的一線藥物。泮托拉唑鈉為胃壁細胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性[1]。泮托拉唑鈉能特異性地抑制壁細胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故泮托拉唑鈉抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌。與奧美拉唑相比，本品對細胞色素P450酶的抑制作用較弱[2-3]。

本實驗采用的是微丸劑型，以藥用微丸丸芯（蔗糖型）負載主藥，通過腸溶包衣和相關(guān)輔料制成泮托拉唑鈉腸溶微丸，填充膠囊而成。本品保留了微丸的特性——在胃腸道分布均勻、降低了因局部藥物濃度過高所造成的刺激或其他不良反應。其為多單元釋藥系統(tǒng)，個別微丸制備時的缺陷不會影響整顆膠囊的藥動學性質(zhì)和藥效，因此，具有更高的安全性、可靠性和有效性[4-5]。

材料與試藥

儀器

DPL-15型多功能制粒/包衣機（重慶精工制藥機械有限責任公司）；GKF-120型膠囊填充機（杭州博世包裝技術(shù)有限公司）；Agilent 1100高效液相色譜儀，UV檢測器（美國惠普公司）；RCZ-6C3型智能溶出儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

試藥

泮托拉唑鈉（錦州九泰藥業(yè)有限責任公司）；空白蔗糖藥用微丸丸芯（杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（美國國際特品公司德克薩斯州工廠）；共聚維酮（ISP Technologies Inc.）；尤特奇L30D-55（Evonik Rohm GmbH）；明膠空心膠囊0#（蘇州膠囊有限公司）；乙腈色譜級；其他試劑為分析純。

方法與結(jié)果

含量測定方法

色譜條件及線性范圍

色譜柱：Diamonsil C18色譜柱（4.6 mm×250 mm，5 mm）；流動相：乙酸銨緩沖液-乙腈（65∶35）。乙酸銨緩沖液配制方法如下：將乙酸銨3.85 g和四丁基硫酸氫銨1.1 g，加水溶解稀釋至1 000 ml，用氨水-水（1∶1）溶液調(diào)節(jié)pH至7.9；柱溫30 ℃，流速1.0 ml/min，檢測波長290 nm，進樣量20 ml。

稱取泮托拉唑鈉對照品加溶劑1（0.02 mol/L氫氧化鈉溶液與乙腈按1∶1混合）溶解并稀釋，配制成為4 mg/ml的儲備液。分別精密移取1、0.9、0.8、0.5、0.4、0.3、0.2 ml置10 ml量瓶中，加溶劑1稀釋至刻度，搖勻，20 ml進樣，記錄主峰面積A，以A對濃度C（mg/ml）進行線性回歸，即得線性方程A=42 568C+19.968（R2=0.999 9，R>0.999 9，n=7）。結(jié)果表明在77.84～389.2 mg/ml濃度范圍內(nèi)，峰面積A與濃度C（mg/ml）之間線性關(guān)系良好。

含量測定

精密稱取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1溶解并稀釋成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。另取泮托拉唑鈉化學對照品同法制得對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液按照2.1.1項下方法進樣測定，按外標法以峰面積計算含量，即得。限度應為標示量的90.0%～110.0%。

釋放度測定方法

標準曲線

取泮托拉唑鈉對照品加溶劑1溶解并稀釋制成儲備液（濃度為399.2 mg/ml）。分別精密移取儲備液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）稀釋至刻度[6]，搖勻。按照文獻附錄Ⅳ A方法測定[6]22-24，于305 nm波長處測得吸光度A，以A對濃度C（mg/ml）進行線性回歸，即得線性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。結(jié)果表明在3.99 2～9.92 mg/ml濃度范圍內(nèi)，泮托拉唑鈉吸光度A與濃度C（mg/ml）之間線性關(guān)系良好。

釋放度測定

按照文獻附錄XD 第二法方法測定[6]87-88，以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為介質(zhì)，依法操作。在30 min時取樣，過濾，305 nm波長處測定，計算每粒的釋放度。

耐酸力測定

以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為溶出介質(zhì)同上操作，2 h 取出樣品，用水洗凈膠囊表面的鹽酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶劑1約30 ml，超聲約30 min溶解，用溶劑1稀釋，過濾。取續(xù)濾液1 ml置25 ml量瓶中，加溶劑1稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取對照品適量，加溶劑1稀釋至刻度，制得含泮托拉唑鈉16 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液，照“2.2.2”項下方法測定，計算每粒含量，平均含量不得低于標示。

有關(guān)物質(zhì)檢查

取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1超聲約30 min溶解，稀釋，過濾，制成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。精密量取“2.1”項下的對照品溶液適量，加溶劑1，制成含泮托拉唑鈉0.4 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。按照“2.1”項下色譜條件進行測定，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的2%～3%；再分別取對照品溶液和供試品溶液進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍；供試品溶液的色譜圖中如出現(xiàn)雜質(zhì)峰，扣除主峰相對保留時間0.4之前的系統(tǒng)溶劑峰和輔料峰，計算各雜質(zhì)的百分含量。有關(guān)物質(zhì)D和F總和不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)A不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)B不得高于0.3%；其他單個雜質(zhì)不得高于0.25%；總雜質(zhì)不得高于1.0%。

腸溶微丸膠囊的制備

主藥層包衣

取純化水適量，加入4 g滑石粉，經(jīng)高速剪切制成溶液1；將磷酸鈉及磷酸氫二鈉1∶1（作為堿性調(diào)和劑）溶于剩余純化水中，溶解完全制成溶液2；將溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑鈉，攪拌使完全溶解。將1 kg藥用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸騰包衣機內(nèi)，加熱至40 ℃，開始包衣。采用霧化噴配制的定量主藥層物料，逐漸包裹空白小丸?？刂莆锪蠝囟?8～42 ℃，風機頻率25 Hz，霧化壓力0.2～0.3 Mpa，蠕動泵轉(zhuǎn)速4～6 r/min，至定量噴完主藥層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。

隔離層

取氫氧化鈉加入到純化水中攪拌溶解后得到1%的氫氧化鈉澄清溶液，再加入10%共聚維酮，攪拌至完全溶解，制成固含量為10%的隔離層溶液。取上述載藥微丸，置流化床沸騰包衣機中包衣。包衣參數(shù)同“2.4.1”項。

腸溶層

取純化水適量，加入處方量的滑石粉、二氧化鈦，在高速剪切機中剪切5～10 min，再將L30D -55加入上述溶液中持續(xù)攪拌，攪拌過程中加入檸檬酸三乙酯，過60目篩。取上述已包隔離層的載藥微丸，置于流化床沸騰包衣機中包衣，在包衣過程中，腸溶層溶液需持續(xù)攪拌?？刂莆锪蠝囟?3～38 ℃，其他包衣參數(shù)同“2.4.1”項。直至定量噴完腸溶層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

結(jié)果表明，包衣增重為30%的小丸抗酸性能較差，且微丸易被溶液軟化、破壞；包衣增重40%～60%的小丸，均出現(xiàn)不同程度的微丸在酸性介質(zhì)中的變色，但出現(xiàn)的幾率隨包衣增重提高逐漸降低，達60%增重時，每籃僅會出現(xiàn)1～2粒微丸被破壞；包衣增重為70%的小丸，在酸性介質(zhì)中未出現(xiàn)微丸被破壞的現(xiàn)象。在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度測定，藥物釋放均較快，30 min均釋放完全。結(jié)果顯示，隨著包衣增重的增加，藥物在酸性介質(zhì)中的釋放減少，且耐酸力增強。當包衣增重至70%時，衣膜起到了良好的腸溶效果，且未導致遲釋。

膠囊制備

按照優(yōu)化條件制備3批腸溶微丸，將已干燥微丸，根據(jù)含量確定膠囊的微丸充填量，裝入普通0#膠囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批號分別為110601、110602和11603。與市售腸溶膠囊（泮立蘇）對比，檢測結(jié)果見表1，釋放曲線見圖1。結(jié)果表明，與參比制劑相比，有關(guān)物質(zhì)方面無新增雜質(zhì)，總雜也與參比制劑相似。耐酸力符合要求。釋放度與參比制劑f2體外擬合值均高于60，相似度均較好，且批間差異小，工藝穩(wěn)定重現(xiàn)性好。

討論

泮托拉唑鈉對濕、熱不穩(wěn)定，特別是在酸性條件下極易降解，堿性環(huán)境是保持制劑穩(wěn)定的關(guān)鍵所在。陳玲芳等[7]報道了泮托拉唑鈉腸溶膠囊的制備，其主藥包衣層為5%羥丙甲纖維素水溶液，呈弱酸性，包衣過程中容易導致泮托拉唑鈉降解。本實驗在主藥包衣層中加入適量的磷酸鈉和磷酸氫二鈉作為堿性穩(wěn)定劑調(diào)節(jié)藥物堿性環(huán)境，避免主藥降解。同時采用堿性隔離層包衣液，并加入微粉化二氧化鈦作為遮光劑，從而更好地增加了藥物的穩(wěn)定性。

本實驗采用流化床包衣技術(shù)，工藝相對復雜，影響因素較多。泮托拉唑鈉對熱敏感，包衣過程中要嚴格控制物料溫度在38～42 ℃，避免微丸降解變色。考慮到主藥層包衣過程中小丸有黏連現(xiàn)象，易造成噴槍堵塞，故需降低主藥層中黏合劑聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏連現(xiàn)象隨黏合劑用量的降低有所減輕。腸溶層包衣隨包衣增重增加，微丸在酸性介質(zhì)中被破壞幾率降低，包衣增重70%時，耐酸力及釋放度均達到要求。

參考文獻

張艷梅， 陳曉紅， 劉媛媛. 泮托拉唑鈉的臨床應用[J]. 首都醫(yī)藥， 2007， 14（2）： 40.

蔣鵬， 錢新毅. 質(zhì)子泵抑制藥： 泮托拉唑[J]. 醫(yī)藥導報， 2003， 22（3）： 184-186.

吳小平， 鄒益友. 泮托拉唑治療十二指腸潰瘍的研究[J]. 中國醫(yī)師雜志， 2000， 2（8）： 504-505.

陳恩， 陳鈞， 陶煒興， 等. 泮托拉唑鈉腸溶微丸膠囊劑的人體生物等效性[J]. 中國臨床藥學雜志， 2007， 16（3）： 167-170.

陳眉眉， 王成潤， 金一. 泮托拉唑鈉腸溶微丸型片劑的制備[J]. 藥學學報， 2011， 46（1）： 96-101.

國家藥典委員會. 中國藥典2010年版二部[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010： 177.

陳玲芳， 吳登儀. 泮托拉唑鈉腸溶膠囊處方工藝及穩(wěn)定性研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥， 2007， 20（1）： 33-34.

（收稿日期：2014-07-02）

含量測定

精密稱取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1溶解并稀釋成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。另取泮托拉唑鈉化學對照品同法制得對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液按照2.1.1項下方法進樣測定，按外標法以峰面積計算含量，即得。限度應為標示量的90.0%～110.0%。

釋放度測定方法

標準曲線

取泮托拉唑鈉對照品加溶劑1溶解并稀釋制成儲備液（濃度為399.2 mg/ml）。分別精密移取儲備液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）稀釋至刻度[6]，搖勻。按照文獻附錄Ⅳ A方法測定[6]22-24，于305 nm波長處測得吸光度A，以A對濃度C（mg/ml）進行線性回歸，即得線性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。結(jié)果表明在3.99 2～9.92 mg/ml濃度范圍內(nèi)，泮托拉唑鈉吸光度A與濃度C（mg/ml）之間線性關(guān)系良好。

釋放度測定

按照文獻附錄XD 第二法方法測定[6]87-88，以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為介質(zhì)，依法操作。在30 min時取樣，過濾，305 nm波長處測定，計算每粒的釋放度。

耐酸力測定

以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為溶出介質(zhì)同上操作，2 h 取出樣品，用水洗凈膠囊表面的鹽酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶劑1約30 ml，超聲約30 min溶解，用溶劑1稀釋，過濾。取續(xù)濾液1 ml置25 ml量瓶中，加溶劑1稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取對照品適量，加溶劑1稀釋至刻度，制得含泮托拉唑鈉16 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液，照“2.2.2”項下方法測定，計算每粒含量，平均含量不得低于標示。

有關(guān)物質(zhì)檢查

取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1超聲約30 min溶解，稀釋，過濾，制成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。精密量取“2.1”項下的對照品溶液適量，加溶劑1，制成含泮托拉唑鈉0.4 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。按照“2.1”項下色譜條件進行測定，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的2%～3%；再分別取對照品溶液和供試品溶液進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍；供試品溶液的色譜圖中如出現(xiàn)雜質(zhì)峰，扣除主峰相對保留時間0.4之前的系統(tǒng)溶劑峰和輔料峰，計算各雜質(zhì)的百分含量。有關(guān)物質(zhì)D和F總和不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)A不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)B不得高于0.3%；其他單個雜質(zhì)不得高于0.25%；總雜質(zhì)不得高于1.0%。

腸溶微丸膠囊的制備

主藥層包衣

取純化水適量，加入4 g滑石粉，經(jīng)高速剪切制成溶液1；將磷酸鈉及磷酸氫二鈉1∶1（作為堿性調(diào)和劑）溶于剩余純化水中，溶解完全制成溶液2；將溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑鈉，攪拌使完全溶解。將1 kg藥用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸騰包衣機內(nèi)，加熱至40 ℃，開始包衣。采用霧化噴配制的定量主藥層物料，逐漸包裹空白小丸。控制物料溫度38～42 ℃，風機頻率25 Hz，霧化壓力0.2～0.3 Mpa，蠕動泵轉(zhuǎn)速4～6 r/min，至定量噴完主藥層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。

隔離層

取氫氧化鈉加入到純化水中攪拌溶解后得到1%的氫氧化鈉澄清溶液，再加入10%共聚維酮，攪拌至完全溶解，制成固含量為10%的隔離層溶液。取上述載藥微丸，置流化床沸騰包衣機中包衣。包衣參數(shù)同“2.4.1”項。

腸溶層

取純化水適量，加入處方量的滑石粉、二氧化鈦，在高速剪切機中剪切5～10 min，再將L30D -55加入上述溶液中持續(xù)攪拌，攪拌過程中加入檸檬酸三乙酯，過60目篩。取上述已包隔離層的載藥微丸，置于流化床沸騰包衣機中包衣，在包衣過程中，腸溶層溶液需持續(xù)攪拌。控制物料溫度33～38 ℃，其他包衣參數(shù)同“2.4.1”項。直至定量噴完腸溶層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

結(jié)果表明，包衣增重為30%的小丸抗酸性能較差，且微丸易被溶液軟化、破壞；包衣增重40%～60%的小丸，均出現(xiàn)不同程度的微丸在酸性介質(zhì)中的變色，但出現(xiàn)的幾率隨包衣增重提高逐漸降低，達60%增重時，每籃僅會出現(xiàn)1～2粒微丸被破壞；包衣增重為70%的小丸，在酸性介質(zhì)中未出現(xiàn)微丸被破壞的現(xiàn)象。在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度測定，藥物釋放均較快，30 min均釋放完全。結(jié)果顯示，隨著包衣增重的增加，藥物在酸性介質(zhì)中的釋放減少，且耐酸力增強。當包衣增重至70%時，衣膜起到了良好的腸溶效果，且未導致遲釋。

膠囊制備

按照優(yōu)化條件制備3批腸溶微丸，將已干燥微丸，根據(jù)含量確定膠囊的微丸充填量，裝入普通0#膠囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批號分別為110601、110602和11603。與市售腸溶膠囊（泮立蘇）對比，檢測結(jié)果見表1，釋放曲線見圖1。結(jié)果表明，與參比制劑相比，有關(guān)物質(zhì)方面無新增雜質(zhì)，總雜也與參比制劑相似。耐酸力符合要求。釋放度與參比制劑f2體外擬合值均高于60，相似度均較好，且批間差異小，工藝穩(wěn)定重現(xiàn)性好。

討論

泮托拉唑鈉對濕、熱不穩(wěn)定，特別是在酸性條件下極易降解，堿性環(huán)境是保持制劑穩(wěn)定的關(guān)鍵所在。陳玲芳等[7]報道了泮托拉唑鈉腸溶膠囊的制備，其主藥包衣層為5%羥丙甲纖維素水溶液，呈弱酸性，包衣過程中容易導致泮托拉唑鈉降解。本實驗在主藥包衣層中加入適量的磷酸鈉和磷酸氫二鈉作為堿性穩(wěn)定劑調(diào)節(jié)藥物堿性環(huán)境，避免主藥降解。同時采用堿性隔離層包衣液，并加入微粉化二氧化鈦作為遮光劑，從而更好地增加了藥物的穩(wěn)定性。

本實驗采用流化床包衣技術(shù)，工藝相對復雜，影響因素較多。泮托拉唑鈉對熱敏感，包衣過程中要嚴格控制物料溫度在38～42 ℃，避免微丸降解變色?？紤]到主藥層包衣過程中小丸有黏連現(xiàn)象，易造成噴槍堵塞，故需降低主藥層中黏合劑聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏連現(xiàn)象隨黏合劑用量的降低有所減輕。腸溶層包衣隨包衣增重增加，微丸在酸性介質(zhì)中被破壞幾率降低，包衣增重70%時，耐酸力及釋放度均達到要求。

參考文獻

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陳玲芳， 吳登儀. 泮托拉唑鈉腸溶膠囊處方工藝及穩(wěn)定性研究[J]. 黑龍江醫(yī)藥， 2007， 20（1）： 33-34.

（收稿日期：2014-07-02）

含量測定

精密稱取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1溶解并稀釋成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。另取泮托拉唑鈉化學對照品同法制得對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液按照2.1.1項下方法進樣測定，按外標法以峰面積計算含量，即得。限度應為標示量的90.0%～110.0%。

釋放度測定方法

標準曲線

取泮托拉唑鈉對照品加溶劑1溶解并稀釋制成儲備液（濃度為399.2 mg/ml）。分別精密移取儲備液0.1、0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、1 ml置10 ml量瓶中，加入磷酸鹽緩沖液（pH=6.8）稀釋至刻度[6]，搖勻。按照文獻附錄Ⅳ A方法測定[6]22-24，于305 nm波長處測得吸光度A，以A對濃度C（mg/ml）進行線性回歸，即得線性方程A=12.257C-0.002 6（R2=0.999 7，R>0.999 8，n=7）。結(jié)果表明在3.99 2～9.92 mg/ml濃度范圍內(nèi)，泮托拉唑鈉吸光度A與濃度C（mg/ml）之間線性關(guān)系良好。

釋放度測定

按照文獻附錄XD 第二法方法測定[6]87-88，以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為介質(zhì)，依法操作。在30 min時取樣，過濾，305 nm波長處測定，計算每粒的釋放度。

耐酸力測定

以鹽酸溶液（9→1 000）900 ml為溶出介質(zhì)同上操作，2 h 取出樣品，用水洗凈膠囊表面的鹽酸溶液，置100 ml量瓶中，加入溶劑1約30 ml，超聲約30 min溶解，用溶劑1稀釋，過濾。取續(xù)濾液1 ml置25 ml量瓶中，加溶劑1稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取對照品適量，加溶劑1稀釋至刻度，制得含泮托拉唑鈉16 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液，照“2.2.2”項下方法測定，計算每粒含量，平均含量不得低于標示。

有關(guān)物質(zhì)檢查

取泮托拉唑鈉腸溶膠囊內(nèi)容物適量，加溶劑1超聲約30 min溶解，稀釋，過濾，制成含泮托拉唑鈉0.2 mg/ml的溶液，作為供試品溶液。精密量取“2.1”項下的對照品溶液適量，加溶劑1，制成含泮托拉唑鈉0.4 mg/ml的溶液，作為對照品溶液。按照“2.1”項下色譜條件進行測定，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的2%～3%；再分別取對照品溶液和供試品溶液進樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍；供試品溶液的色譜圖中如出現(xiàn)雜質(zhì)峰，扣除主峰相對保留時間0.4之前的系統(tǒng)溶劑峰和輔料峰，計算各雜質(zhì)的百分含量。有關(guān)物質(zhì)D和F總和不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)A不得高于0.5%；有關(guān)物質(zhì)B不得高于0.3%；其他單個雜質(zhì)不得高于0.25%；總雜質(zhì)不得高于1.0%。

腸溶微丸膠囊的制備

主藥層包衣

取純化水適量，加入4 g滑石粉，經(jīng)高速剪切制成溶液1；將磷酸鈉及磷酸氫二鈉1∶1（作為堿性調(diào)和劑）溶于剩余純化水中，溶解完全制成溶液2；將溶液1和2混合后，加入72 g聚乙烯吡咯烷酮及35 g泮托啦唑鈉，攪拌使完全溶解。將1 kg藥用微丸丸芯（蔗糖型）置于流化床沸騰包衣機內(nèi)，加熱至40 ℃，開始包衣。采用霧化噴配制的定量主藥層物料，逐漸包裹空白小丸。控制物料溫度38～42 ℃，風機頻率25 Hz，霧化壓力0.2～0.3 Mpa，蠕動泵轉(zhuǎn)速4～6 r/min，至定量噴完主藥層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。

隔離層

取氫氧化鈉加入到純化水中攪拌溶解后得到1%的氫氧化鈉澄清溶液，再加入10%共聚維酮，攪拌至完全溶解，制成固含量為10%的隔離層溶液。取上述載藥微丸，置流化床沸騰包衣機中包衣。包衣參數(shù)同“2.4.1”項。

腸溶層

取純化水適量，加入處方量的滑石粉、二氧化鈦，在高速剪切機中剪切5～10 min，再將L30D -55加入上述溶液中持續(xù)攪拌，攪拌過程中加入檸檬酸三乙酯，過60目篩。取上述已包隔離層的載藥微丸，置于流化床沸騰包衣機中包衣，在包衣過程中，腸溶層溶液需持續(xù)攪拌?？刂莆锪蠝囟?3～38 ℃，其他包衣參數(shù)同“2.4.1”項。直至定量噴完腸溶層包衣液。并在流化床內(nèi)干燥。干燥后，于烘房40 ℃下干燥老化2 h。

結(jié)果表明，包衣增重為30%的小丸抗酸性能較差，且微丸易被溶液軟化、破壞；包衣增重40%～60%的小丸，均出現(xiàn)不同程度的微丸在酸性介質(zhì)中的變色，但出現(xiàn)的幾率隨包衣增重提高逐漸降低，達60%增重時，每籃僅會出現(xiàn)1～2粒微丸被破壞；包衣增重為70%的小丸，在酸性介質(zhì)中未出現(xiàn)微丸被破壞的現(xiàn)象。在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中釋放度測定，藥物釋放均較快，30 min均釋放完全。結(jié)果顯示，隨著包衣增重的增加，藥物在酸性介質(zhì)中的釋放減少，且耐酸力增強。當包衣增重至70%時，衣膜起到了良好的腸溶效果，且未導致遲釋。

膠囊制備

按照優(yōu)化條件制備3批腸溶微丸，將已干燥微丸，根據(jù)含量確定膠囊的微丸充填量，裝入普通0#膠囊中（含泮托拉唑40 mg/粒），即得。批號分別為110601、110602和11603。與市售腸溶膠囊（泮立蘇）對比，檢測結(jié)果見表1，釋放曲線見圖1。結(jié)果表明，與參比制劑相比，有關(guān)物質(zhì)方面無新增雜質(zhì)，總雜也與參比制劑相似。耐酸力符合要求。釋放度與參比制劑f2體外擬合值均高于60，相似度均較好，且批間差異小，工藝穩(wěn)定重現(xiàn)性好。

討論

泮托拉唑鈉對濕、熱不穩(wěn)定，特別是在酸性條件下極易降解，堿性環(huán)境是保持制劑穩(wěn)定的關(guān)鍵所在。陳玲芳等[7]報道了泮托拉唑鈉腸溶膠囊的制備，其主藥包衣層為5%羥丙甲纖維素水溶液，呈弱酸性，包衣過程中容易導致泮托拉唑鈉降解。本實驗在主藥包衣層中加入適量的磷酸鈉和磷酸氫二鈉作為堿性穩(wěn)定劑調(diào)節(jié)藥物堿性環(huán)境，避免主藥降解。同時采用堿性隔離層包衣液，并加入微粉化二氧化鈦作為遮光劑，從而更好地增加了藥物的穩(wěn)定性。

本實驗采用流化床包衣技術(shù)，工藝相對復雜，影響因素較多。泮托拉唑鈉對熱敏感，包衣過程中要嚴格控制物料溫度在38～42 ℃，避免微丸降解變色?？紤]到主藥層包衣過程中小丸有黏連現(xiàn)象，易造成噴槍堵塞，故需降低主藥層中黏合劑聚乙烯吡咯烷酮的用量，黏連現(xiàn)象隨黏合劑用量的降低有所減輕。腸溶層包衣隨包衣增重增加，微丸在酸性介質(zhì)中被破壞幾率降低，包衣增重70%時，耐酸力及釋放度均達到要求。

參考文獻

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（收稿日期：2014-07-02）