鄭潔莉 徐 莉

(廣東省第二中醫(yī)院治未病中心，廣州，510095)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是一種生育期婦女常見(jiàn)病，以卵泡發(fā)育障礙、胰島素抵抗和雄激素過(guò)高為特征，其病因復(fù)雜。發(fā)病率在生育期婦女高達(dá)5%～21%，占無(wú)排卵者的60% ～70%[1]。PCOS不僅影響排卵和生育，而且與糖耐量異常、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖、高血壓病和心腦血管疾病等內(nèi)科疾病密切相關(guān)。50% ～70%的PCOS患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)，且超過(guò)40%的患者遠(yuǎn)期伴有糖耐量異?；?型糖尿病。胰島素生長(zhǎng)因子－I(IGF－I)和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白－1(IGFBP－1)參與卵巢功能的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致PCOS的病理生理改變。PCOS患者中醫(yī)證型是否與胰島素抵抗及IGF－I)、(IGFBP－1)相關(guān)，為今后運(yùn)用中醫(yī)藥對(duì)多囊卵巢綜合征進(jìn)行科學(xué)辨證治療提供重要的理論根據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年10月至2013年12月在廣東省第二中醫(yī)院月經(jīng)病?？圃\治的PCOS患者共120例，年齡14～36歲，平均(25.35±3.20)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照歐洲人類生殖協(xié)會(huì)(ESHRE)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(ASRM)2003年在鹿特丹聯(lián)合發(fā)起了PCOS研討會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。1)臨床癥狀:月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，基礎(chǔ)體溫測(cè)定2周期無(wú)排卵;2)高雄激素的臨床特征:多毛、痤瘡等，和(或)生化指標(biāo)LH/FSH≥2，睪酮T升高或正常;3)B超監(jiān)測(cè)多囊性改變，一個(gè)切面直徑小于9 mm的小卵泡多于12個(gè)。以上3個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合任意2項(xiàng)可診斷PCOS。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分》[3]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]有關(guān)內(nèi)容制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，制成臨床辨證表對(duì)符合PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行詳細(xì)的病史采集。采集病史過(guò)程中避免誘導(dǎo)性詢問(wèn)，將采集的資料中的臨床癥狀部分按照中醫(yī)證候分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，并由兩位副主任或主任中醫(yī)師分別對(duì)該病例進(jìn)行辨證，最后確定其中醫(yī)證型。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡在15～39歲之間的育齡期婦女。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性腎上腺皮質(zhì)增殖癥，柯興綜合征，卵巢或腎上腺腫瘤，合并垂體和甲狀腺等內(nèi)分泌疾病，心、腦血管，肝、腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神病患者。所有研究對(duì)象檢查前3個(gè)月均未服用激素及其他有關(guān)PCOS治療的藥物。

1.6 BMI測(cè)定 初診時(shí)由同一觀察者記錄病史，根據(jù)WHO規(guī)定方法進(jìn)行人體測(cè)量學(xué)參數(shù)檢查:身高要求赤足并精確到0.5 cm;體質(zhì)量要求采用電子秤;據(jù)此計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。參照WHO 2000年國(guó)際肥胖特別工作組提出的亞太地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)，BMI≥25 kg/m2為肥胖，1.7 胰島素抵抗 胰島素抵抗的評(píng)價(jià)采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法，HOMA－I R是評(píng)IR較常用的指標(biāo)HOMAIR=(空腹血糖FPG×空腹胰島素FINS)/22.5，F(xiàn)PG單位為mmol/L，F(xiàn)INS單位為mIu/L。在抽血前3天正常飲食，抽血前1天晚8時(shí)后禁食，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定葡萄糖和胰島素水平。

1.8 采用免疫放射分析技術(shù)的雙抗體夾心法檢測(cè)IGF－I、IGFBP－1。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。由于Homa－IR不是正態(tài)分布，將其進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分?jǐn)?shù))描述，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，分類變量組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 120例PCOS患者中醫(yī)證候、證型分布 120例PCOS患者中醫(yī)證候表現(xiàn)有月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、崩漏、不孕、肥胖、月經(jīng)量少、多毛皮糙等。臨床證候中月經(jīng)稀發(fā)發(fā)生率最高，共72例，達(dá)60%，月經(jīng)量少、崩漏、閉經(jīng)等月經(jīng)失調(diào)的發(fā)生率亦較高，而多毛、痤瘡等高雄激素血癥及肥胖的發(fā)生率不高。根據(jù)中醫(yī)證候分類標(biāo)準(zhǔn)，本研究觀察的120例病例可以辨證分為3個(gè)證型，分別為腎虛、脾虛痰濕、肝郁氣滯，各證型的構(gòu)成比分別為35%，33%，32%，見(jiàn)表1。

表1 120例PCOS患者中醫(yī)證型分布表

2.2 120例PCOS患者中醫(yī)證型與人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的關(guān)系 PCOS患者脾虛痰濕組BMI較腎虛、肝郁氣滯組高，P均＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 120例PCOS患者中醫(yī)證型與人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的關(guān)系(±s)

表2 120例PCOS患者中醫(yī)證型與人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的關(guān)系(±s)

注:*脾虛痰濕組與腎虛、肝郁氣滯組比較P＜0.05。

證型 例數(shù) 體重(kg) 身高(cm) BMI(kg/m2)42 40.56±5.25 1.59±0.03 22.25±2.25脾虛痰濕 40 55.21±7.37* 1.59±0.02 24.21±2.37*肝郁氣滯腎虛38 53.68±2.38 1.59±0.02 23.68±2.38

2.3 120例PCOS患者中醫(yī)證型與糖代謝指標(biāo)的關(guān)系 PCOS患者各證型組間 FPG、IGF－I比較P＞0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;脾虛痰濕組FINS、Homa－IR，較腎虛、肝郁氣滯組高，P均＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。脾虛痰濕組IGFBP－1較腎虛、肝郁氣滯組下降，P均＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見(jiàn)表3。

表3 120例PCOS患者中醫(yī)證型與相關(guān)因子的關(guān)系(±s)

表3 120例PCOS患者中醫(yī)證型與相關(guān)因子的關(guān)系(±s)

注:*脾虛痰濕組與腎虛、肝郁氣滯組比較P＜0.05。

證型 例數(shù) FPG(mmol/L) FINS(mIu/L) Homa－IRI IGF－I(ng/mL) IGFBP－1(ng/mL)19.56±10.56脾虛痰濕 40 5.02±1.03 7.96±2.46* 0.56±0.26* 42.75±15.17 2.12±9.25*肝郁氣滯 38 4.75±0.61 6.76±1.86 0.42±0.19 49.53±16.17腎虛 42 4.66±0.56 6.86±1.96 0.36±0.16 49.12±19.17 20.12±10.23

3 討論

PCOS是一種遺傳異質(zhì)性、發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多樣性的內(nèi)分泌紊亂及代謝異常疾病，其發(fā)病率為5% ～21%。IR是PCOS的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，PCOS合并中心性肥胖的患者占35% ～60%，肥胖加重了IR，也增加了PCOS的治療難度。林金芳[5]等研究亦證實(shí)，無(wú)論肥胖型或非肥胖型PCOS(即便BMI＜25且腰臀比＜0.85)均存在IR。但肥胖型PCOS患者IR發(fā)生率(82.76%)，明顯高于非肥胖型(20.83%)。胰島素抵抗是PCOS的一種固有特性，肥胖加重了胰島素抵抗[6]。研究發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠模型的血清腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、睪酮(T)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)水平及胰島素抵抗指數(shù)(Homa－IR)均高于對(duì)照組，胰島素敏感指數(shù)(ISI)低于對(duì)照組。慢性炎性反應(yīng)可能誘導(dǎo)IR參與PCOS的發(fā)生與發(fā)展[7]。胰島素生長(zhǎng)因子－I(IGF－I)和胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白－1(IGFBP－1)是重要的炎性因子，參與卵巢功能的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致PCOS的病理生理改變。胰島素及結(jié)構(gòu)相似的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)，與胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白(IGFBPs)、IGFBP蛋白酶共同構(gòu)成卵巢功能調(diào)節(jié)系統(tǒng)。胰島素、IGF－I、和IGF－II通過(guò)與受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，IGFBP通過(guò)與胰島素、IGFI、和 IGF－ II結(jié)合調(diào)節(jié)其血中的游離濃度[8－10]。Insler V[11]等發(fā)現(xiàn)肥胖患者基礎(chǔ)胰島素濃度顯著高于非肥胖患者，IGFBP－1，SHBG則降低，IGF－I無(wú)差異。而非肥胖患者LH和GH則顯著高于肥胖患者。肥胖的PCOS患者IGFBP－1水平較非肥胖患者顯著低，如果IGFBP－1只與肥胖有關(guān)，可推測(cè)PCOS研究組較非肥胖正常對(duì)照組IGFBP－1是降低的，但研究組較對(duì)照組IGFBP－1增高，而IGFBP－1在有否胰島素抵抗和高雄激素血癥的患者中并無(wú)差異，在LH增高組和LH正常組間也無(wú)差異。分析IGFBP－1除與肥胖相關(guān)，可能還與除卻胰島素，雄激素，LH等以外的諸如GH等其他因素有關(guān)。而這些因素導(dǎo)致了IGFBP－1的顯著增高。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主生殖”“經(jīng)水出諸腎”、腎藏精，腎精化為腎氣，腎氣分為腎陰腎陽(yáng)，腎陰腎陽(yáng)為臟腑陰陽(yáng)之本，生命之根，主人體生長(zhǎng)，發(fā)育與生殖。腎虛則生精化氣生血功能不足，天癸的產(chǎn)生與分泌失調(diào)，沖任失養(yǎng)或不暢，可引起月經(jīng)失調(diào)和不孕。肝藏血，主疏泄，腎藏精，肝腎同源，精血互生，同為月經(jīng)和胎孕提供物質(zhì)基礎(chǔ)。若肝氣郁結(jié)，疏泄失常，血為氣滯，沖任失調(diào)，亦可導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、不孕。脾為后天之本，主運(yùn)化，素體脾虛或飲食不節(jié)損傷脾陽(yáng)，脾陽(yáng)不振，則運(yùn)化失職，水液失于輸布，停留體內(nèi)，日久凝聚成痰，痰濕壅滯沖任、胞宮，出現(xiàn)月經(jīng)后期、閉經(jīng)、不孕，痰涎壅盛，膏脂充溢，則見(jiàn)形體肥胖，痰濕氣血互結(jié)而為癥積，故卵巢呈多囊性增大。本病的基本病機(jī)與肝、腎、脾三臟功能失調(diào)及痰濕、血瘀、肝郁等因素密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)家本病病機(jī)主要是本虛標(biāo)實(shí)，以肝、脾、腎三臟功能失調(diào)為本，血瘀、痰濕為標(biāo)。

多數(shù)研究結(jié)果表明，PCOS代謝異常與中醫(yī)證型有一定相關(guān)性。熊紅萍等[12]研究結(jié)果顯示PCOS各證型組FINS均高于對(duì)照組。其中腎虛組、痰濕組與對(duì)照組比較有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.01)。腎虛組、痰濕組HOMA—IR顯著高于對(duì)照組(P均＜0.05)。各證型組間胰島素抵抗水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，并認(rèn)為PCOS證型與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有相關(guān)性，腎虛為PCOS的基本證候和原發(fā)病機(jī)，痰濕則是PCOS的基本病理環(huán)節(jié)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主生殖…‘經(jīng)水出諸腎”，故多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為腎虛是PCOS發(fā)病的根本。同時(shí)腎主水，臟腑功能失調(diào)，腎不能化氣行水，反聚為濕，阻遏氣機(jī)，氣滯血瘀，凝血瘀滯胞脈，產(chǎn)生月經(jīng)失調(diào)，經(jīng)水稀發(fā)或閉經(jīng)等癥。腎虛既可生痰又可生瘀，最后形成腎虛為本，痰濕血瘀互結(jié)為標(biāo)，因虛致瘀，虛實(shí)夾雜的病理形態(tài)[13]。李淑玲等研究[14]認(rèn)為多囊卵巢綜合征證型與性激素變化及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)有相關(guān)性，腎陽(yáng)虛是PCOS的基本證候和原發(fā)病機(jī)。

本研究結(jié)果提示脾虛痰濕證BMI較腎虛、肝郁氣滯組高，揭示了脾虛痰濕證患者在體型上以肥胖的特征。而脾虛痰濕組FINS、Homa－IR、較腎虛、肝郁氣滯組高，P均＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，初步認(rèn)為PCOS脾虛痰濕證與胰島素抵抗有關(guān)。Insler V[11]等發(fā)現(xiàn)肥胖患者基礎(chǔ)胰島素濃度顯著高于非肥胖患者，IGFBP－1，SHBG則降低，IGF－I無(wú)差異。高胰島素對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合球蛋白－1(IGFBP－1)和胰島素樣生長(zhǎng)因子－1(IGF－1)的影響IGF－1能直接刺激卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，也能協(xié)同LH的促雄激素合成作用。研究證明胰島素能通過(guò)IGF－1受體促進(jìn)卵巢雄激素的生物合成，而高胰島素能抑制肝臟合成IGFBP－1，提高IGF－1的生物活性?？梢?jiàn)由于多因素的作用和相互聯(lián)系，IGFBP－1和IGF－I的表現(xiàn)在PCOS患者并不一致[15]。但 IGFBP－I與 PCOS的肥胖及SHBG具有顯著的相關(guān)性。IGFBP－1降低是否為脾虛痰濕患者的特征還需大樣本多中心研究。

[1]Solomon CG.The epideminology of polycystic ovary syndrome.Prevalence and associated disease risk[J].Endocrinol Metab Clin North Am，1999，28:247－263.

[2]The Rotterdam ESHRE/ASRM－ Sponsored PCOS Consensus Work－shop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria andl ong Term health risks related to polycystic ovarysyndrome(PCOS)[J].Human Reproduction，2004，19(1):41－47.

[3]國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布.中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)證候部分/GB/T16751.2.－1997[S].北京:中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，1997:317－317.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:385－389.

[5]李昕，林金芳.肥胖型多囊卵巢綜合征患者臨床及內(nèi)分泌代謝特征的研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(46):3266－3271.

[6]楊潔，徐莉，陳敦金，等.多囊卵巢綜合征患者臨床特征的研究[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2007，13(10):4－7.

[7]夏燕，王惠仔，鄭健淮.慢性炎癥因子在多囊卵巢綜合征的作用機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2010，18(5):414－416.

[8]Adashi EY，Resnick CE，D’Ercole AJ.Svoboda ME ＆ Van Wyk JJ Insulin－like growth factors as intraovarian regulators of granulose cell growth and function[J].Endocr Rev，2005，6:400－ 420.

[9]Giordano g，Barreca A，Minuto F.Growth factors in the ovary[J].J Endocrinol Invest，2002，15:689－707.

[10]Erickson GF，Magoffin DA，Cragun JR，et al.The effects of insulin and insulin－like growth factors－I and－ II on estradiol production by granulosa cells of polycystic ovaries[J].J Clin Endocrinol Metab，2000，70:894－902.

[11]Insler V，Shoham Z，Barash A，et al.Polycystic ovaries in non－ obese and obese patients:possible pathophysiological mechanism based on new interpretation of facts and findings[J].Hum Reprod，2003，8(3):379－384.

[12]熊紅萍，李燦東.多囊卵巢綜合征痰證病理與胰島素抵抗、性激素關(guān)系的研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(1):13.

[13]付靈梅，馬紅霞.尤昭玲教授論治多囊卵巢綜合征的經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)藥信息，2003，20(1):39－40.

[14]李淑玲，常淑琴，王玖玲，等.多囊卵巢綜合征中醫(yī)證型與血清激素水平、胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2007，41(7):51.

[15]王增杰，周敏.多囊卵巢綜合征的病因研究進(jìn)展[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2009，23(7):440－442.