鄭麒，劉慶新

(山東省濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，山東 濱州 256603)

胱抑素C(cystatinC，CysC)屬于一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率具有穩(wěn)定的作用，是早期反映腎功能狀態(tài)的一種理想內(nèi)源性標(biāo)志物［1］。近年來(lái)相關(guān)臨床研究證實(shí)，CysC可能參與了頸動(dòng)脈粥樣硬化(carotid atherosclerosis，CAS)的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程［2-3］。有文獻(xiàn)資料報(bào)道表明，血清中CysC水平的上升會(huì)顯著增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)率，是心血管病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］。當(dāng)前，關(guān)于CysC與腦血管疾病之間的相關(guān)性研究則相對(duì)較少。而CAS為腦血管病發(fā)生的一個(gè)最為重要的影響因素。本研究通過(guò)分析血清CysC水平與TIA顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化之間的相關(guān)性，探討CysC對(duì)TIA顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的診斷與提示作用?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析了2010年11月～2013年11月入住山東省濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的120例TIA患者的臨床資料，均符合1995年全國(guó)第4屆腦血管病會(huì)議制定的TIA的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)頭部MRI檢查證實(shí)，未見(jiàn)梗死性病灶。其中男54例，女66例;年齡55～73歲，平均(66.71±11.02)歲。另外選擇同期于本院進(jìn)行體檢的健康人員120例作為對(duì)照組，其中男52例，女68例;年齡50～69歲，平均(63.56±10.56)歲。2組在性別、年齡方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 TIA納入標(biāo)準(zhǔn) 主要包括［5］:①年齡45歲以上;②TIA患者符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);③局部腦、脊髓或者視網(wǎng)膜缺血而引起的短暫性的神經(jīng)功能缺失發(fā)作;④所有患者均自愿參與本次研究，并簽署知情同意書(shū)，該研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.3 TIA排除標(biāo)準(zhǔn) 主要包括［6］:①所有感染、自身免疫性疾病以及嚴(yán)重的慢性疾病(如惡性腫瘤、肝硬化等)患者;②精神疾病患者;③腎臟病膳食改良試驗(yàn)(modification of diet in renal disease，MORD)簡(jiǎn)化公式計(jì)算而得的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)＜90mL/(min·1.73m－2)或者 ＞120mL/(min·1.73m－2)者;④腎臟疾病及使用激素治療者;⑤碘過(guò)敏試驗(yàn)陽(yáng)性者;⑥已知有明顯的甲狀腺疾病者;⑦不能自愿簽署知情同意書(shū)者。

1.4 頸動(dòng)脈狹窄及狹窄程度的判定方法 采用西門子炫速雙源螺旋CT，于清晨空腹行CTA檢查;應(yīng)用雙源螺旋CT(西門子公司，德國(guó))行頭頸部螺旋掃查，在實(shí)際檢查過(guò)程中，患者取仰臥位，并采用高壓注射器靜脈注射80mL～100mL的碘佛醇(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))，并對(duì)掃描參數(shù)加以設(shè)置，即射線量:電壓120 kV，電流400 mA;層厚度:0.5 mm。待掃描完成之后，再將原始圖像傳輸至AW4.4工作站(GE公司提供)進(jìn)行處理，以重建最佳的頭頸部動(dòng)脈圖像。頸動(dòng)脈狹窄的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)主要采用北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(yàn)協(xié)作組(NASCET)所制定的標(biāo)準(zhǔn)。本研究主要將頸動(dòng)脈狹窄程度劃分為五個(gè)級(jí)別:正常;輕度狹窄:狹窄程度＜30%;中度狹窄:頸動(dòng)脈狹窄程度在30～69%范圍內(nèi);重度狹窄:狹窄程度在70～99%范圍內(nèi);閉塞，即狹窄程度達(dá)到100%［7］。

1.5 治療方法 患者在腦梗死發(fā)病48 h之后開(kāi)始口服氫氯吡格雷75mg進(jìn)行治療，1次/d;口服阿托伐他汀及氫氯吡格雷進(jìn)行治療，2種藥物的劑量分別為20mg與75mg，1次/d。治療時(shí)間均為4周。

1.6 CysC的檢測(cè)方法 受試對(duì)象均于入院24h之內(nèi)于清晨抽取3mL靜脈血、立即將其注入促凝劑加分離試管之中，于4 000 r/min的轉(zhuǎn)速條件下進(jìn)行離心，并分離出血清進(jìn)行檢查分析;CysC的檢測(cè)主要采用免疫比濁法，儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特AU5421全自動(dòng)生化分析儀，試劑由北京森美希克瑪生物科技有限公司所提供，具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒上的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.7 觀察指標(biāo) 比較2組相關(guān)指標(biāo)、TIA患者頭CTA陽(yáng)性組與陰性組血清CysC水平、不同病變程度患者血清CysC水平以及血清CysC水平與TIA顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)性;治療前后血脂變化情況及IMT、斑塊面積變化情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)計(jì)量數(shù)據(jù)以“±s”表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以例數(shù)(百分比)［n(%)］表示;P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比分析 由下表可知，TIA組與健康對(duì)照組在吸煙指數(shù)(每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、糖尿病發(fā)病史、BMI、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CysC 及eGFR 水平差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表1)。

表1 健康對(duì)照組與TIA組相關(guān)指標(biāo)比較Tab.1 Compare general information between two groups

2.2 TIA患者頭CTA陽(yáng)性與陰性患者血清CysC水平對(duì)比分析 CTA陽(yáng)性患者血清CysC水平顯著高于陰性患者(P＜0.05，見(jiàn)表2)。

表2 TIA患者頭CTA陽(yáng)性與陰性患者血清CysC水平比較(mg/L)Tab.2 Compare CysC levels between two groups(mg/L)

2.3 不同病變程度血清CysC和eGFR水平對(duì)比分析CysC水平在不同病變程度患者血清中的變化情況:多支病變組＞雙支病變組＞單支病變組＞健康對(duì)照組，兩兩差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見(jiàn)表3)。

表3 不同病變程度血清CysC和eGFR水平比較Tab.3 Comparison of CysC and eGFR levels among different severity levels

2.4 相關(guān)性分析 血清CysC水平與TIA動(dòng)脈粥樣硬化程度呈線性相關(guān)性(r=0.73，P＜0.01)。

2.5 120例患者治療前后血脂水平對(duì)比分析 本組治療后TC及LDL-C水平均顯著低于治療前(P＜0.05，見(jiàn)表4)。

表4 本組患者治療前后血脂水平比較(mmol/L)Tab.4 Comparison of lipid levels before and after treatment(mmol/L)

2.6 本組患者治療前后IMT及斑塊面積對(duì)比分析 由下表可知，本組治療后IMT及斑塊大小均顯著低于治療前(P＜0.05，見(jiàn)表5)。

表5 本組患者治療前后IMT及斑塊面積比較Tab.5 Comparison of IMT and plaque area of patients before and after treatment

3 討論

TIA是缺血性腦卒中較為重要的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來(lái)頻繁發(fā)作的TIA是腦梗死的特級(jí)警報(bào)。相關(guān)臨床研究證實(shí)［8］，TIA后1周內(nèi)腦梗死的發(fā)病率可以達(dá)到8～11%，3個(gè)月內(nèi)腦梗死的發(fā)病率可達(dá)到11～15%，其中50%以上發(fā)生在2 d之內(nèi)。此結(jié)果提示，TIA患者的復(fù)發(fā)率較高，且近期發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較大。因此，應(yīng)對(duì)TIA患者進(jìn)行早期危險(xiǎn)評(píng)價(jià)，這對(duì)于及時(shí)治療具有十分重要的意義與臨床價(jià)值。

以往的臨床研究結(jié)果顯示，炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制涉及到細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解與血管壁的重構(gòu)等過(guò)程。ECM的產(chǎn)生增多或者降解較少，均會(huì)使得細(xì)胞組織內(nèi)的ECM出現(xiàn)堆積現(xiàn)象，這是多種組織纖維化的一個(gè)共同病理基礎(chǔ)［9］。血清CysC是一種能夠理想地反映eGFR變化的內(nèi)源性標(biāo)志物。近年來(lái)，國(guó)外相關(guān)研究證實(shí)，血清CysC水平與動(dòng)脈粥樣硬化之間存在較為緊密的相關(guān)性，它在所有的有核細(xì)胞中均有表達(dá)，具有調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性以及參與ECM的產(chǎn)生與降解過(guò)程之中［10］。此外，還有研究結(jié)果顯示，CysC及其片段還可能對(duì)粒細(xì)胞的吞噬及趨化等方面的功能產(chǎn)生一定的影響，參與了機(jī)體內(nèi)的炎性反應(yīng)，與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈正相關(guān)關(guān)系。Bengtsson等人的研究結(jié)果顯示，血清CysC與動(dòng)脈粥樣斑塊的消退及其穩(wěn)定性存在一定的相關(guān)性，此研究結(jié)果提示血清CysC也可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中［11］。以往有研究表明，血清CysC水平與動(dòng)脈粥樣硬化存在密切的相關(guān)性，高水平CysC組，其動(dòng)脈粥樣硬化程度就越高［12］。本研究結(jié)果顯示，CysC水平在不同病變程度患者血清中的變化情況:多支病變組＞雙支病變組＞單支病變組＞健康對(duì)照組，兩兩差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。此結(jié)果與上述結(jié)果一致。

眾所周知，TIA的主要是動(dòng)脈粥樣硬化后頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)，或者椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的動(dòng)脈不同程度狹窄引起的，或血管附壁不穩(wěn)定斑塊破碎、脫落等最終引起相應(yīng)血管短暫性閉塞所致。其中，組織蛋白酶的過(guò)度表達(dá)是動(dòng)脈粥樣硬化主要促進(jìn)因素之一，目前的研究認(rèn)為血管壁內(nèi)有蛋白酶和抗蛋白酶，二者相互平衡，從而保證血管內(nèi)皮免受損傷。CysC是體內(nèi)最主要的內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑，它在維持2者的平衡中起十分重要的作用。本研究結(jié)果顯示，血清CysC水平與TIA動(dòng)脈粥樣硬化程度呈線性相關(guān)性。此結(jié)果提示，血清CysC可作為TIA動(dòng)脈粥樣硬化的1個(gè)診斷指標(biāo)。

阿托伐他汀鈣，又稱立普妥是羥甲戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，并且作為肝臟合成膽固醇的限速酶，能夠抑制膽固醇在肝臟的生物合成，降低血總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，并且它能夠顯著和持久地誘導(dǎo)肝細(xì)胞表面LDL受體的生成，從而增加血清中LDL的攝取和分解和清除代謝［13-14］。

硫酸氫氯吡格雷，作為二磷酸腺昔(ADP)受體阻滯劑，能夠結(jié)合血小板表面ADP受體，通過(guò)選擇性抑制ADP與血小板結(jié)合，繼而使纖維蛋白不能與ADP介導(dǎo)的糖蛋白復(fù)合物GPIIb/IIa結(jié)合［15-16］，可抑制血小板聚集。因此，將2種藥物聯(lián)合治療急性腦梗死患者，能夠有效減小頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積及IMT厚度，效果顯著。

綜上所述，血清CysC水平高低對(duì)TIA顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化具有一定的診斷價(jià)值，且隨著硬化狹窄程度的增大而增加。

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