吳重聰+楊桂艷+阮永銘+等

【摘要】 目的：通過(guò)比較促性腺激素釋放激素（GnRH-a）長(zhǎng)效長(zhǎng)方案和短效長(zhǎng)方案在控制性超排卵（COH）中應(yīng)用的效果，探討長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案在年輕患者體外受精-胚胎移植（IVF-ET）中應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。方法：回顧性分析GnRH-a長(zhǎng)效長(zhǎng)方案（1045個(gè)周期）和GnRH-a短效長(zhǎng)方案（555個(gè)周期）在年輕患者COH中應(yīng)用的資料，按長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)中使用長(zhǎng)效或短效GnRH-a分為兩組，觀察比較兩組超排卵效果及助孕結(jié)局。結(jié)果：在年輕患者中長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組的促性腺激素（Gn）用量明顯減少、超排時(shí)間延長(zhǎng)、周期取消率升高，hCG日LH水平明顯低于短效長(zhǎng)方案組，獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)均明顯多于短效長(zhǎng)方案組，冷凍率明顯高于短效長(zhǎng)方案組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組臨床妊娠率比較無(wú)明顯差異（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)于年輕、卵巢儲(chǔ)備正常的患者人群，長(zhǎng)效長(zhǎng)方案不失為控制性超排卵方案的一種好選擇。

【關(guān)鍵詞】 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑； 控制性超排卵； 長(zhǎng)方案； 體外受精-胚胎移植

在IVF-ET中運(yùn)用GnRH-a（gonadotropin releasing hormone agonist）進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，能增加卵泡發(fā)育的同步化、抑制內(nèi)源性及早發(fā)LH峰，避免卵泡過(guò)早黃素化，提高卵子質(zhì)量，增加優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)，從而提高妊娠率。因此，降調(diào)節(jié)方案的選擇尤為重要。COH（controlled ovarian hyperstimulation）的眾多方案中長(zhǎng)方案應(yīng)用最廣，是經(jīng)典方案之一。目前在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于長(zhǎng)方案垂體降調(diào)節(jié)的GnRH-a通常為兩種劑型，即長(zhǎng)效GnRH-a和短效GnRH-a，這兩種不同劑型在降調(diào)節(jié)中的作用方式對(duì)超促排卵結(jié)果和助孕結(jié)局的影響目前尚無(wú)定論。本研究中，筆者試圖通過(guò)比較GnRH-a長(zhǎng)效長(zhǎng)方案和短效長(zhǎng)方案在年輕患者垂體降調(diào)節(jié)效果、超促排卵過(guò)程及IVF結(jié)局等方面的作用，以求探討長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案在COH中應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年1月-2013年4月在本院接受IVF-ET（in vitro fertilization and embryo transfer）治療（包括常規(guī)IVF和ICSI）的患者，共1600個(gè)周期，均采用長(zhǎng)方案超排，研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡<35周歲，獲卵數(shù)>4個(gè)，hCG日E2>900 pg/mL。患者年齡（30.62±1.70）歲，平均不孕年限（4.32±2.25）年，不孕病因以輸卵管因素、男性因素及子宮內(nèi)膜異位癥為主。按長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)中使用長(zhǎng)效或短效GnRH-a分為兩組，A組（長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組）1045個(gè)周期和B組（短效長(zhǎng)方案組）555個(gè)周期。

1.2 控制性超排卵方案 A組（長(zhǎng)效長(zhǎng)方案組）：月經(jīng)的第21天一次性肌肉注射長(zhǎng)效曲普瑞林（Diphereline，3.75 mg/支，法國(guó)IPSEN公司生產(chǎn)）1.5 mg；B組（短效長(zhǎng)方案組）：從月經(jīng)的第21天開(kāi)始，皮下注射短效曲普瑞林（Diphereline，0.1 mg/支，法國(guó)IPSEN公司生產(chǎn)）0.05 mg，1次/d，直至注射hCG日。兩組使用不同劑型GnRH-a降調(diào)節(jié)后，空腹抽血檢測(cè)FSH、LH、E2水平，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后（B超監(jiān)測(cè)卵泡直徑

<5 mm；子宮內(nèi)膜厚度<5 mm；LH<5 U/L；E2<183 pmol/mL）

后，開(kāi)始使用促性腺激素（重組人促卵泡激素，

75 IU/支，德國(guó)默克雪蘭諾公司生產(chǎn)）進(jìn)行超排卵治療。根據(jù)年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素水平、降調(diào)節(jié)后激素水平及既往卵巢反應(yīng)決定Gn啟動(dòng)量，在超排卵治療過(guò)程中根據(jù)卵泡發(fā)育情況適當(dāng)調(diào)整Gn（Gonadotropin）用量。當(dāng)至少有1個(gè)卵泡直徑≥18 mm或2個(gè)卵泡直徑≥17 mm時(shí)停用Gn，當(dāng)晚肌肉注射重組人絨促性素（艾澤，德國(guó)默克雪蘭諾公司）250 μg。注射36～37 h后在B超引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺取卵，取卵后4～6 h授精，16～18 h后觀察受精情況。取卵后72 h選取2～3個(gè)優(yōu)質(zhì)胚胎移植，取卵后即肌肉注射黃體酮（浙江仙琚）60 mg/d。移植后14 d檢測(cè)血清β-hCG，確定生化妊娠者移植后30 d B超顯示孕囊，則確定臨床妊娠，繼續(xù)監(jiān)測(cè)至妊娠12周。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 在治療過(guò)程中記錄各組的Gn用量、用藥天數(shù)、hCG注射日LH、P、E2的水平、獲卵數(shù)、受精率、可移植胚胎數(shù)及OHSS發(fā)生率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床特征的比較 兩組的平均年齡、不孕年限、基礎(chǔ)內(nèi)分泌值等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

2.2 兩組超排卵效果的比較 A組的Gn用量明顯減少、超排時(shí)間延長(zhǎng)、周期取消率升高，而兩組間啟動(dòng)日激素水平無(wú)明顯差異；hCG日A組的LH水平明顯低于B組，而兩組間的E2、P水平無(wú)明顯差異（P>0.05）。

2.3 兩組助孕結(jié)局的比較 兩組間受精率、卵裂率、種植率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而A組的獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)均明顯多于B組，冷凍率明顯高于B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

自1984年P(guān)orter首次在體外受精-胚胎移植的超排卵中應(yīng)用GnRH-a以來(lái)，GnRH-a已廣泛應(yīng)用于IVF的垂體降調(diào)節(jié)方案中。目前臨床常用的長(zhǎng)效、短效GnRH-a是在天然GnRH十肽基礎(chǔ)上，以不同的氨基酸和?；〈?位、第10位原來(lái)的氨基酸結(jié)構(gòu)后所得的九肽化合物，故其在體內(nèi)不易為肽鏈內(nèi)切酶裂解，穩(wěn)定性增強(qiáng)、半衰期延長(zhǎng)、與GnRH受體度親和力增強(qiáng)，生物學(xué)效應(yīng)增加50～200倍。長(zhǎng)效GnRH-a為控釋制劑，標(biāo)準(zhǔn)劑量為3.75 mg，注射1支即可使血藥濃度維持在0.23 μg/L左右28 d，垂體呈完全去勢(shì)狀態(tài)；短效GnRH-a為非控釋制劑，皮下注射后其生物有效性可持續(xù)24 h，需要連續(xù)注射以維持藥效。長(zhǎng)效及短效GnRH-a均通過(guò)占據(jù)垂體細(xì)胞表面的GnRH受體，使之不能與內(nèi)源性或外源性GnRH進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致垂體的Gn分泌顯著減少，10～14 d后即可達(dá)到降調(diào)節(jié)作用[1]。在此基礎(chǔ)上給予外源性Gn促排卵，使卵泡發(fā)育基本上受外源性Gn的控制，改善卵泡發(fā)育使之同步化，同時(shí)避免了過(guò)高的內(nèi)源性LH水平或不適宜的LH峰，防止因內(nèi)源性LH峰引起的提早排卵及黃素化，從而改善卵子質(zhì)量，提高妊娠率。在較年輕的患者中，黃體期使用GnRH-a降調(diào)后促排卵的長(zhǎng)方案被認(rèn)為是輔助生殖技術(shù)COH的金標(biāo)準(zhǔn)方案，但目前對(duì)GnRH-a的使用劑量、時(shí)間及Gn啟動(dòng)時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議[2-15]。劉景瑜等[8]的研究認(rèn)為，長(zhǎng)、短效GnRH-a的降調(diào)模式并不完全一致。單次注射緩釋劑長(zhǎng)效GnRH-a后，F(xiàn)SH、LH水平比較穩(wěn)定地保持較低水平，而每日注射短效GnRH-a前后FSH、LH水平均有波動(dòng)，類(lèi)似于“一過(guò)性升高（flare up）”效應(yīng)。田莉等[10]的研究表明，長(zhǎng)效組Gn用量及使用時(shí)間明顯增加，可能原因是長(zhǎng)效GnRH-a對(duì)垂體抑制作用較強(qiáng)，使Gn啟動(dòng)時(shí)竇卵泡數(shù)較少、卵泡直徑較小，影響臨床醫(yī)師對(duì)竇卵泡數(shù)量的觀察，從而導(dǎo)致對(duì)Gn啟動(dòng)劑量的誤判；另外長(zhǎng)效GnRH-a對(duì)垂體功能抑制作用也會(huì)直接造成Gn用量增加及用藥時(shí)間延長(zhǎng)，過(guò)多的卵泡發(fā)育、E2水平增高，同時(shí)導(dǎo)致超排卵過(guò)程中過(guò)低的LH水平，最終臨床持續(xù)妊娠率降低，而短效GnRH-a降調(diào)節(jié)則有效地克服了上述缺點(diǎn)。2004年Dal Prato等[15]研究證實(shí)，降調(diào)后2周，長(zhǎng)效GnRH-a的作用強(qiáng)于短效，而3周后無(wú)明顯差異，長(zhǎng)效和短效GnRH-a均能有效地抑制垂體；還證實(shí)GnRH-a由全量減至半量后，垂體抑制減輕，使用Gn量減少，獲卵數(shù)、受精數(shù)、胚胎數(shù)及可冷凍胚胎數(shù)增加，優(yōu)質(zhì)胚胎率和累積妊娠率更高。endprint

本研究通過(guò)回顧性分析1600個(gè)周期的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用1.5 mg長(zhǎng)效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調(diào)節(jié)后促排卵，長(zhǎng)效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時(shí)間延長(zhǎng)，這可能與卵巢反應(yīng)正常的患者一般不會(huì)出現(xiàn)卵巢過(guò)度抑制有關(guān)；同時(shí)本中心GnRH-a用量偏少、啟動(dòng)時(shí)機(jī)相對(duì)延遲。長(zhǎng)效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能獲得相對(duì)多的卵子和可利用胚胎數(shù)，累計(jì)妊娠率將可能增加。長(zhǎng)效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對(duì)于年輕、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性好的患者，可以選擇長(zhǎng)效制劑降調(diào)節(jié)；而對(duì)于高齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較少、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性低的患者，可以根據(jù)短效GnRH-a對(duì)垂體功能的抑制程度及卵泡的發(fā)育情況，靈活調(diào)整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數(shù)及痛苦，從而給患者的生活帶來(lái)不便，總之，在降調(diào)節(jié)過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況選擇適宜方案，對(duì)于年輕、卵巢儲(chǔ)備正常的患者人群，長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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（收稿日期：2014-03-13） （本文編輯：歐麗）endprint

本研究通過(guò)回顧性分析1600個(gè)周期的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用1.5 mg長(zhǎng)效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調(diào)節(jié)后促排卵，長(zhǎng)效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時(shí)間延長(zhǎng)，這可能與卵巢反應(yīng)正常的患者一般不會(huì)出現(xiàn)卵巢過(guò)度抑制有關(guān)；同時(shí)本中心GnRH-a用量偏少、啟動(dòng)時(shí)機(jī)相對(duì)延遲。長(zhǎng)效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能獲得相對(duì)多的卵子和可利用胚胎數(shù)，累計(jì)妊娠率將可能增加。長(zhǎng)效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對(duì)于年輕、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性好的患者，可以選擇長(zhǎng)效制劑降調(diào)節(jié)；而對(duì)于高齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較少、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性低的患者，可以根據(jù)短效GnRH-a對(duì)垂體功能的抑制程度及卵泡的發(fā)育情況，靈活調(diào)整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數(shù)及痛苦，從而給患者的生活帶來(lái)不便，總之，在降調(diào)節(jié)過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況選擇適宜方案，對(duì)于年輕、卵巢儲(chǔ)備正常的患者人群，長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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本研究通過(guò)回顧性分析1600個(gè)周期的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用1.5 mg長(zhǎng)效曲普瑞林與0.05 mg/d短效曲普瑞林降調(diào)節(jié)后促排卵，長(zhǎng)效GnRH-a組Gn用量明顯減少、超排時(shí)間延長(zhǎng)，這可能與卵巢反應(yīng)正常的患者一般不會(huì)出現(xiàn)卵巢過(guò)度抑制有關(guān)；同時(shí)本中心GnRH-a用量偏少、啟動(dòng)時(shí)機(jī)相對(duì)延遲。長(zhǎng)效組與短效組比較，雖然鮮胚移植的臨床妊娠率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能獲得相對(duì)多的卵子和可利用胚胎數(shù)，累計(jì)妊娠率將可能增加。長(zhǎng)效GnRH-a一次性注射操作方便，基本不影響患者日常生活，患者容易接受，對(duì)于年輕、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性好的患者，可以選擇長(zhǎng)效制劑降調(diào)節(jié)；而對(duì)于高齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較少、預(yù)測(cè)卵巢反應(yīng)性低的患者，可以根據(jù)短效GnRH-a對(duì)垂體功能的抑制程度及卵泡的發(fā)育情況，靈活調(diào)整藥物劑量，但短效曲普瑞林需每天注射，增加了患者就診次數(shù)及痛苦，從而給患者的生活帶來(lái)不便，總之，在降調(diào)節(jié)過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)個(gè)體化情況選擇適宜方案，對(duì)于年輕、卵巢儲(chǔ)備正常的患者人群，長(zhǎng)效GnRH-a長(zhǎng)方案不失為控制性超排卵方案一種好的選擇。

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