劉文婷，曹邦偉（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 100050）

胃癌（Gastric cancer，GC）、胃食管連接部惡性腫瘤（Gastroesophageal junction，GEJ）是世界范圍內(nèi)第二大腫瘤性致死原因。腫瘤的發(fā)生率和分布與地域差異密切相關，遠端胃腺癌主要發(fā)生于東歐、亞洲和南美，而近端胃癌和胃食管連接部腫瘤多發(fā)于西歐和北美。這是由于遠端胃癌的發(fā)生與幽門螺旋桿菌感染以及一些營養(yǎng)和經(jīng)濟危險因素相關；相反的，近端胃和胃食管連接部腺癌的發(fā)生則與肥胖、反流性食管炎密切相關，致使其在西歐、北美發(fā)病率較高［1］。

1 目前晚期胃癌的治療手段

外科手術(shù)以及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（Endoscopic mucosal resection，EMR）仍然是上消化道局部腫瘤的治療標準。然而，大部分患者就診時已為晚期。根據(jù)MAGIC試驗［2］和ACCORD試驗［3］，在西歐，新輔助化療已經(jīng)成為GEJ/GC患者的標準治療。新輔助化療一般應用鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶，或是包含紫杉類、蒽環(huán)類的三藥聯(lián)合方案。此外，新輔助放化療是治療胃食管連接部和遠端食管腺癌的另一種選擇方案。其中，部分患者可通過新輔助化療可達到病理完全緩解（Pathological complete response，pCR）。同時，在北美，術(shù)后放化療通過SWOG試驗已成為胃癌的標準治療方案［主要應用于未進行徹底淋巴結(jié)清掃的病人（D0或D1術(shù)式）］［4］。在亞洲人群中，胃切除術(shù)和D2式淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助化療可延長總生存期（Overall survival，OS）。然而，超過50%的局部進展期GEJ/GC患者應用目前已有的多模式治療最終仍然會復發(fā)。在遠處轉(zhuǎn)移的患者中，姑息化療可延長患者的生存期。相關研究證實，在以鉑類和氟尿嘧啶類為基礎的化療方案中加入紫杉醇可提高客觀緩解率和疾病控制率。盡管如此，遠處轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間仍停滯在12個月左右。

2 靶向治療藥物治療胃癌的研究進展

近年來多種靶向治療藥物的不斷研發(fā)，以其良好的療效及低毒性應用于臨床。

2.1 作用于生長因子受體的靶向藥物

生長因子受體是位于質(zhì)膜上的酪氨酸激酶受體蛋白。在胃腸道腫瘤中，目前已有兩種不同藥理學機制的藥物應用于其靶向生長因子受體：（1）單克隆抗體（Monoclonal antibodies，moAbs）：錨定于生長因子細胞外的抗原決定簇上，從而阻止配體-受體相互作用和受體二聚化激活。另外，單克隆抗體的一些特殊同型可以引發(fā)相關免疫機制，如抗體依賴性細胞毒作用（Antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）、補體依賴性細胞毒作用（Complement-dependent cytotoxicity，CDC），或是通過補充免疫系統(tǒng)的相關效應器細胞，從而消除抗體標記細胞。抗體或重組受體抗體結(jié)合蛋白可能也參與中和血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等促進腫瘤進展的配體。（2）小分子化合物：通過進入細胞內(nèi)干擾酪氨酸激酶受體的酶功能或細胞內(nèi)信號分子，從而阻止異常信號的傳導［5］，其在腫瘤細胞中的作用機制見圖1。

圖1 表皮因子受體抗體抑制劑作用機制

2.1.1 靶向作用于內(nèi)皮生長因子受體（Endothelial growth factor receptor，EGFR）的抗體。西妥昔單抗（Cetuximab）和帕尼單抗（Panitumumab）已被證實，無論其單藥或者與化療聯(lián)合均對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌有效。此外，西妥昔單抗聯(lián)合放療或與鉑類聯(lián)用，使轉(zhuǎn)移或復發(fā)的頭頸部鱗狀細胞癌（Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者均可獲益。

在轉(zhuǎn)移性GC/GEJ中抗-EGFR單克隆抗體被廣泛研究。一些Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗證實單克隆抗體聯(lián)合化療可獲得良好的療效及可耐受的不良反應?；谶@些結(jié)果，兩項研究進展期GEJ/GC的大型Ⅲ期臨床試驗得以進行。EXPAND試驗對比了西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱＋順鉑，卡培他濱、順鉑聯(lián)合西妥昔單抗組，其疾病進展期（Progression-free survival，PFS）、總生存期（Overall survival，OS）、總緩解率（Overall response rate，ORR）與對照組相比均無統(tǒng)計學差異［6］。REAL-3試驗采用EOX方案（表柔比星＋奧沙利鉑＋卡培他濱）±帕尼單抗也得出了相似的結(jié)果［7］。與此同時，抗-EGFR單克隆抗體在局部GC/GEJ的新輔助放-化療或輔助化療中的作用正被進一步探究（如NeoPECX試驗，NCT01234324；SAKK75/08試驗，NCT01107639）。

2.1.2 靶向作用于人類表皮生長因子受體2（HER2）的抗體。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗通過觸發(fā)受體的內(nèi)化和介導抗體依賴細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）過程，阻止HER2的異源二聚化。曲妥珠單抗單藥或聯(lián)合內(nèi)分泌治療已被證實可使HER2陽性的乳腺癌患者在輔助或姑息治療中獲益?；诖吮尘?，ToGA試驗［8］觀察了曲妥珠單抗聯(lián)合含以順鉑/氟尿嘧啶為基礎的化療的大規(guī)模隨機對照試驗應用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性的GC/GEJ的患者。試驗結(jié)果顯示，曲妥珠單抗的加入明顯提高了ORR，同時PFS、OS的延長也具有統(tǒng)計學意義。在一項探索性事件后分析中得出，HER2高表達（免疫組化3＋）或表達意義不明確（免疫組化2＋）但基因擴增（FISH＋）的患者在其中受益最大。因此，曲妥珠單抗聯(lián)合以順鉑/氟尿嘧啶為基礎的化療成為HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的標準治療方案。Her-FLOT試驗（NCT01472029）等正在進一步探索曲妥珠單抗在HER2陽性的局部進展期GEJ/GC患者圍手術(shù)期治療中的作用。相對于曲妥珠單抗，帕妥珠單抗是作用于HER2/ERBB2受體不同抗原決定簇的單克隆抗體。最近，基于CLEOPATRA試驗，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗及多西他賽被用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線方案。正在進行的NCT01774786試驗探索帕妥珠單抗＋曲妥珠單抗聯(lián)合化療對于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性GEJ/GC的價值。

2.1.3 EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑。EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKIs）厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）與泛-ERBB的TKIs阿法替尼（Afatinib）已被證實在轉(zhuǎn)移性EGFR突變的非小細胞肺癌中有良好療效。在一些小型Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗中，探索了厄洛替尼和吉非替尼單藥或與化療聯(lián)合在GEJ/GC中的作用，但其不佳的結(jié)果導致未能進行Ⅲ期臨床探索。關于阿法替尼在晚期胃癌中的Ⅱ期臨床試驗NCT00970138研究了144例二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗的首要終點OS和次要終點PFS都得到了陽性結(jié)果［9］。相關的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

拉帕替尼（Lapatinib）是針對EGFR和HER2的雙靶點靶向藥物，其聯(lián)合卡培他濱、曲妥珠單抗或與內(nèi)分泌治療聯(lián)用適用于HER2陽性的晚期乳腺癌患者。LOGIC試驗研究了拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱＋奧沙利鉑在HER2陽性的GEJ/GC患者中的一線治療，但該臨床試驗的主要終點OS卻無統(tǒng)計學差異，試驗結(jié)果失敗。探究拉帕替尼聯(lián)合紫杉類在亞洲ERBB2陽性的胃癌患者中的作用同樣在主要試驗終點上得到了失敗的結(jié)果。

2.2 作用于間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子的靶向藥物

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（Mesenchymal epithelial transition，MET）受體酪氨酸激酶正常情況下表達于人體干細胞，它在胚胎發(fā)育和傷口愈合過程中扮演重要角色。肝細胞生長因子（Hepatocyte growth factor，HGF）的天然受體是由間質(zhì)細胞分泌。但是，除了在這些正常過程中發(fā)揮作用之外，HGF/MET信號也會促進腫瘤遷移、侵襲和血管形成。約10%～15%的胃癌患者出現(xiàn)MET基因擴增，還有高達30%的患者存在MET蛋白表達增高，這兩種情況均與預后呈負相關。多項腫瘤樣本的回顧性研究顯示MET表達與抗-MET靶向抗體的作用呈正相關。最近，兩項關于抗-MET單克隆抗體Onartuzumab和Rilotumumab聯(lián)合化療MET過表達的進展期GEJ/GC患者的大型Ⅲ期隨機對照試驗正在進行。MetGastric（NCT01662869）試驗共納入800例患者，給予FOLFOX6（氟尿嘧啶＋奧沙利鉑＋葉酸）聯(lián)合或不聯(lián)合Onartuzumab。另一項臨床試驗RILOMET-1（NCT01697072）則是在納入的450例MET表達陽性的進展期GEJ/GC患者中給予ECX（表柔比星＋順鉑＋卡培他濱）聯(lián)合或不聯(lián)合Rilotumumab作為一線方案。

2.3 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它是PI3K/Akt通路的下游分子，可接受生長因子、營養(yǎng)、能量等多種信號，是細胞生長和增殖的關鍵調(diào)節(jié)分子。西羅莫司和依維莫司可用于進展性腎細胞癌的治療。此外，依維莫司還適用于胰腺內(nèi)分泌癌或與芳香化酶抑制劑聯(lián)用治療激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。GRANITE-1試驗是一項比較依維莫司作為GC/GEJ二線或三線用藥的大規(guī)模多中心安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，雖然中位PFS和疾病緩解率在依維莫司組都得以延長，但試驗的主要終點OS卻未見延長。正在進行的Ⅲ期臨床試驗RAD-PAC（AIO-STO-0111，NCT01248403）比較了胃癌的二線治療中依維莫司聯(lián)合培美曲塞的作用，讓我們期待其結(jié)果。

2.4 抗血管生成藥物

異常的腫瘤血管生成是癌癥的重要特點，在腫瘤進展過程中腫瘤組織的低氧和營養(yǎng)消耗環(huán)境促使血管生成。由腫瘤細胞和基質(zhì)細胞分泌的VEGF在腫瘤組織新生血管生成中起重要作用。常見的抗血管生成藥物包括moAbs貝伐單抗和TKIs索拉非尼、舒尼替尼。其對腫瘤細胞的作用機制見圖2。

圖2 抗血管生成藥物的作用機制

2.4.1 抗VEGF單抗。目前貝伐單抗已應用于結(jié)直腸癌、卵巢癌、非小細胞肺癌以及與干擾素聯(lián)用應用于腎癌。在歐洲，其還可應用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。大型的Ⅲ期臨床試驗AVAGAST研究了貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑在姑息化療中對GC/GEJ患者的作用。在貝伐單抗組，中位PFS和ORR都有延長，但試驗的主要終點OS卻未得到陽性結(jié)果［10］。一項該試驗的回顧性亞組分析顯示：高表達VEGF-A、同時低表達神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)-1的患者獲益更多。

2.4.2 TKIs。舒尼替尼和索拉非尼是多靶點TKIs，可直接作用于VEGF受體和其他TKIs。索拉非尼聯(lián)合鉑類化療在GC/GEJ的Ⅱ期臨床試驗獲得了有益的結(jié)果。Ⅲ期臨床研究正在進行中。

2.4.3 抗VEGF抗體（VEGFR）單抗。抗VEGFR單抗Ramucirumab在Ⅲ期臨床試驗REGARD中得到了良好的結(jié)果。試驗中Ramucirumab組中位PFS和OS都得到了提高。另一個關于Ramucirumab的Ⅲ期臨床試驗RAINBOW比較了紫杉醇聯(lián)合Ramucirumab或安慰劑，主要試驗終點OS在試驗組中延長了2個月（9.63個月vs.7.36個月）。

3 結(jié)語

晚期胃癌的化學治療尚無明確的標準方案，聯(lián)合分子靶向治療已是未來的治療趨勢［11］。目前，大部分靶向治療藥物僅是針對單一信號通路或靶點發(fā)揮作用，而胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程是多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，故我們應將多靶點靶向藥物作為后期的研究方向。靶向藥物大多價格昂貴，且延長總生存期有限，因此尋找其相關的療效標志物以篩選優(yōu)勢人群同樣也是今后研究的重要方向［12］。

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