丁之潔

（福斯特惠勒（河北）工程設(shè)計(jì)有限公司，上海 200050）

新版GMP（2010版）頒布實(shí)施以來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥生產(chǎn)企業(yè)的升級(jí)改造一直在進(jìn)行，另一些企業(yè)對(duì)新品種的投產(chǎn)和老品種的擴(kuò)產(chǎn)也有一定的要求，一些跨國(guó)企業(yè)在國(guó)內(nèi)也有很多投資建設(shè)的項(xiàng)目。怎么在醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)中盡可能的避免投產(chǎn)后的生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，怎么保證生產(chǎn)的藥品的質(zhì)量。這些問(wèn)題需要我們?cè)诠こ淘O(shè)計(jì)的時(shí)候就需要充分的關(guān)注，所以，應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方法能很好的在設(shè)計(jì)中將可能發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行控制和管理，以保證投產(chǎn)后的生產(chǎn)安全。

質(zhì)量（Quality）是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。因此，藥品質(zhì)量是指為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的成分、含量、純度等物理、化學(xué)和生物學(xué)等特性的程度[1]。

質(zhì)量管理體系（Quality Management System，QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計(jì)劃的活動(dòng)[1]。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理(Quality Risk Management, QRM)是指質(zhì)量管理方針、程序、及規(guī)范在評(píng)估、控制、溝通和回顧風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的系統(tǒng)應(yīng)用[1]。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量管理體系的一個(gè)重要組成部分，是一個(gè)貫穿于產(chǎn)品生命周期的對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過(guò)程。是通過(guò)掌握足夠的知識(shí)、事實(shí)、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來(lái)可能發(fā)生的事件，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制，避免危害的發(fā)生。

中國(guó)新版GMP（2010版）和以前相比更加向國(guó)際性管理規(guī)范靠攏，將藥品質(zhì)量管理體系的建立提到了一個(gè)新的高度，其中也包括質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。

1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理法規(guī)

（1）ISO 14971:2000風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥設(shè)備上的應(yīng)用。

（2）FDA在2002年發(fā)布的《21世紀(jì)GMP》中提出了“一種基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法”，鼓勵(lì)制藥企業(yè)采用先進(jìn)的制藥技術(shù)，運(yùn)用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理手段和風(fēng)險(xiǎn)管理的方法，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

（3）ISO/IEC 指南73：2002在《在使用的標(biāo)準(zhǔn)指南》中提到了風(fēng)險(xiǎn)管理。

（4）WHO（世界衛(wèi)生組織）技術(shù)報(bào)告系列No.908:2003的附錄7是關(guān)于危害分析和關(guān)鍵點(diǎn)控制（HACCP）在制藥行業(yè)的應(yīng)用。

（5）2005年ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）發(fā)布了ICH Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，提供了原則及部分質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具。

（6）2005年ISPE（國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)）的指南專(zhuān)門(mén)有以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的方法以適應(yīng)電子記錄和簽名。

（7）2006年9月FDA發(fā)布了《符合藥品cGMP法規(guī)要求的質(zhì)量體系》指南文件，將風(fēng)險(xiǎn)管理的理念引進(jìn)到藥品生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量系統(tǒng)中。

（8）2008年2月，歐盟將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理引入到新修訂的GMP指南中，作為附錄20發(fā)布。

（9）我國(guó)2010版的GMP[2]中也引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，2011年 3月1日生效。具體條款如下：

第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻式或回顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過(guò)程。

第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。

2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的模式和流程

2.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的模式（具體見(jiàn)圖1）

△風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment)

△風(fēng)險(xiǎn)控制(Risk Control)

△風(fēng)險(xiǎn)審核，文件和溝通（Risk Review，Documentation and Communication）

通過(guò)圖1的模型我們可以很清楚的了解整個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程和操作方法。

2.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程

△風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別(Risk identification)是用來(lái)確定風(fēng)險(xiǎn)。△風(fēng)險(xiǎn)分析(Risk analysis)是應(yīng)用工具分析可能性、危害性、嚴(yán)重性。

△風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(Risk evaluation)是應(yīng)用工具判定風(fēng)險(xiǎn)值。

△風(fēng)險(xiǎn)控制(Risk Control)是讓風(fēng)險(xiǎn)降低和風(fēng)險(xiǎn)接受。

△風(fēng)險(xiǎn)溝通(Risk communication)是交流或分享風(fēng)險(xiǎn)及其管理信息。

△風(fēng)險(xiǎn)回顧(Risk Review)是結(jié)合新的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)定期回顧。

3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的工具

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具是通過(guò)提供文件化、透明的和可重現(xiàn)的方法來(lái)完成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的步驟。這些工具在ICH Q9中有比較詳細(xì)的說(shuō)明，在這里不進(jìn)行詳述，只列一下名稱(chēng)[3]以供大家參考：

△失敗模式和影響分析（FMEA）；

△失敗模式，影響和關(guān)鍵性分析（FMECA）；

△失敗樹(shù)分析（FTA）；

△危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）；

△危害與可操作性分析（HAZOP）；

△初步危害分析（PHA）；

△風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾；

△支持性統(tǒng)計(jì)工具。

我們?cè)趯?shí)際操作中用的比較多的是失敗模式和影響分析（FMEA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、風(fēng)險(xiǎn)排序和過(guò)濾與支持性統(tǒng)計(jì)工具。

4 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩大主要原則是：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估最終都需要和保護(hù)患者聯(lián)系起來(lái)。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力，手續(xù)和文件化水平應(yīng)當(dāng)要和風(fēng)險(xiǎn)的水平相當(dāng)，并要以科學(xué)知識(shí)為基礎(chǔ)。

5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的具體操作方法

5.1 成立風(fēng)險(xiǎn)管理專(zhuān)家組

在風(fēng)險(xiǎn)管理的識(shí)別、分析、評(píng)估、回顧的各個(gè)階段必須由一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)管理專(zhuān)家組進(jìn)行指導(dǎo)和溝通，這個(gè)專(zhuān)家組應(yīng)該由甲乙雙方熟知藥品生產(chǎn)的法律法規(guī)要求、藥品生產(chǎn)工藝、日常運(yùn)行維護(hù)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等人員組成。典型組織架構(gòu)如圖2。

5.2 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

我們一般以表格的形式來(lái)歸納識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，具體的操作步驟如下：

△風(fēng)險(xiǎn)編號(hào)：風(fēng)險(xiǎn)編號(hào)是為每一個(gè)需評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)備的唯一編號(hào)。

△確定相關(guān)的工藝/設(shè)備/系統(tǒng)：每一工藝步驟中有關(guān)的工藝/設(shè)備/系統(tǒng)在表中列出。相關(guān)對(duì)象/設(shè)備的可能故障和造成故障的原因在隨后的表中列出。

△判斷可能的故障：會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響的每個(gè)設(shè)備/對(duì)象的事故在“可能的故障”一欄下列出。

△可能的故障原因和可能的結(jié)果：在“可能的結(jié)果”一欄列出可能發(fā)生故障的原因，深入解釋故障的風(fēng)險(xiǎn)及分析可能的后果，以便于設(shè)定有效的應(yīng)對(duì)措施。

5.3 風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估

我們需要根據(jù)讓藥品生產(chǎn)和工藝保持一直穩(wěn)定質(zhì)量的相關(guān)問(wèn)題來(lái)進(jìn)行分析和評(píng)估。通常用的有分析評(píng)估矩陣圖和分析評(píng)估表。

5.3.1 矩陣圖

風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)矩陣（圖3）：通過(guò)矩陣圖可以來(lái)判斷風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)，級(jí)別越小風(fēng)險(xiǎn)程度越高，越需要我們?cè)谠O(shè)計(jì)中加以關(guān)注和解決。

風(fēng)險(xiǎn)過(guò)濾矩陣圖（圖4）：通過(guò)矩陣圖來(lái)判斷風(fēng)險(xiǎn)可偵測(cè)性，優(yōu)先級(jí)別越高說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)越大，同樣需要在設(shè)計(jì)中加以關(guān)注和解決。

5.3.2 分析評(píng)估表

我們對(duì)每一個(gè)潛在故障都以表1～4中故障發(fā)生的可能性，嚴(yán)重性以及可檢測(cè)性分級(jí)：

■ 嚴(yán)重性評(píng)級(jí)（見(jiàn)表1）

表1 嚴(yán)重性評(píng)級(jí)表

■ 可能性評(píng)級(jí)（見(jiàn)表2）

表2 可能性評(píng)級(jí)表

■ 可偵測(cè)性評(píng)級(jí)（見(jiàn)表3）

表3 可偵測(cè)性評(píng)價(jià)表

■ 風(fēng)險(xiǎn)得分

根據(jù)嚴(yán)重性、可能性、可偵測(cè)性的數(shù)值我們可以得到風(fēng)險(xiǎn)得分，然后我們根據(jù)得分在設(shè)計(jì)中采取相應(yīng)的措施。（見(jiàn)表4）

風(fēng)險(xiǎn)得分=嚴(yán)重性×可能性×可偵測(cè)性

表4 風(fēng)險(xiǎn)得分表

5.4 風(fēng)險(xiǎn)響應(yīng)措施

根據(jù)矩陣圖和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表我們采取的主要措施包括但不僅限于：

△設(shè)計(jì)說(shuō)明中降低風(fēng)險(xiǎn)(例如：URS或FDS中)。

△在具體的IQ,OQ和PQ測(cè)試中控制風(fēng)險(xiǎn)。

△具體的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)需要采取措施應(yīng)對(duì)矩陣圖和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表中的高風(fēng)險(xiǎn)。

△增加監(jiān)控及自動(dòng)化裝置來(lái)監(jiān)控工藝參數(shù)和使生產(chǎn)操作穩(wěn)定的進(jìn)行。

△做好質(zhì)量相關(guān)或關(guān)鍵傳感器的校驗(yàn)工作。

△在設(shè)計(jì)中充分考慮安全措施，不僅是生產(chǎn)的安全，包括人員的安全及對(duì)環(huán)境的保護(hù)。

5.5 確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)已被正確管理

我們?nèi)绾蝸?lái)判斷質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)被得到了正確的管理，需要根據(jù)以下幾點(diǎn)：

△風(fēng)險(xiǎn)得到了正確描述；

△識(shí)別了風(fēng)險(xiǎn)的根本原因；

△風(fēng)險(xiǎn)得到正確的評(píng)估；

△已有消減風(fēng)險(xiǎn)的解決方案；

△確認(rèn)補(bǔ)救、糾正和預(yù)防的行動(dòng)計(jì)劃；

△確定解決方案和行動(dòng)計(jì)劃是有效的；

△行動(dòng)有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；

△行動(dòng)的進(jìn)展隨時(shí)得到監(jiān)控；

△已按計(jì)劃進(jìn)行并完成預(yù)定的行動(dòng)。

6 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

在進(jìn)行工程設(shè)計(jì)前我們需要根據(jù)URS對(duì)擬設(shè)計(jì)的工程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理：找到潛在的風(fēng)險(xiǎn)，利用工具對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析和評(píng)估，在設(shè)計(jì)中采取措施降低和消減風(fēng)險(xiǎn)。

6.1 針對(duì)工藝工程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

△對(duì)于一個(gè)工藝設(shè)施我們可以列表進(jìn)行識(shí)別、分析和評(píng)估，見(jiàn)表5。

△通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估我們找到合理的方案在設(shè)計(jì)中予以采用，表6為根據(jù)對(duì)前述工藝的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估我們?cè)谠O(shè)計(jì)中可以采取的控制措施。

表5 針對(duì)工藝的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析、評(píng)估

6.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在工程設(shè)計(jì)上的具體應(yīng)用——舉例無(wú)菌制劑的設(shè)計(jì)

6.2.1 針對(duì)無(wú)菌制劑我們經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析確定了對(duì)無(wú)菌保證的影響因素：

△微生物污染水平的風(fēng)險(xiǎn)及控制；

△細(xì)菌內(nèi)毒素的風(fēng)險(xiǎn)及控制；

△微粒污染風(fēng)險(xiǎn)及控制；

△滅菌工藝的可靠性；

△容器密封的完整性；

△完善的無(wú)菌保證管理體系。

6.2.2 根據(jù)無(wú)菌制劑生產(chǎn)的工藝我們可以列一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表，得出每個(gè)有編號(hào)風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)值，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)值對(duì)照前述的風(fēng)險(xiǎn)得分表采取必要的措施。表7是針對(duì)無(wú)菌制劑的危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)的部分內(nèi)容舉例說(shuō)明。

表6 風(fēng)險(xiǎn)控制措施表

6.2.3 上述的分析評(píng)估表只是針對(duì)無(wú)菌制劑的部分風(fēng)險(xiǎn)所做的分析和評(píng)估，并沒(méi)有列舉所有的內(nèi)容，一般我們?cè)谧龉こ淘O(shè)計(jì)中需要對(duì)整個(gè)工藝過(guò)程、工藝設(shè)備、廠房布置、人流物流、公用工程設(shè)施等做一個(gè)全面的分析和評(píng)估，并針對(duì)分析和評(píng)估的內(nèi)容在設(shè)計(jì)中采用相應(yīng)的措施。

6.2.4 無(wú)菌制劑的生產(chǎn)中對(duì)污染物的控制很重要，對(duì)生產(chǎn)有影響的主要污染物有非活性微粒、活性微粒和內(nèi)毒素。這些污染物可能來(lái)源于設(shè)備、操作人員的服裝、外界空氣、供水等，一般根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估我們?cè)趶S房設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)中主要需要充分考慮以下幾點(diǎn)：

△確定合適的分區(qū)；

△當(dāng)設(shè)計(jì)建筑物和設(shè)施時(shí)考慮合理的人物流；

△考慮最小化的污染；

△考慮蟲(chóng)害控制措施；

△防止交叉污染；

△選擇合適的開(kāi)放和密閉的設(shè)備；

△設(shè)計(jì)合理的潔凈室和采用有效的隔離技術(shù)；

△對(duì)于特殊產(chǎn)品采用專(zhuān)用或隔離廠房設(shè)施、設(shè)備；

△根據(jù)產(chǎn)品分析是否考慮獨(dú)立的建筑（比如：頭孢類(lèi)或抗腫瘤類(lèi)）；

△設(shè)置緩沖間和更衣間使物流和人流合理進(jìn)入潔凈區(qū)；

△針對(duì)每個(gè)不同的潔凈區(qū)域需要有獨(dú)立的空調(diào)系統(tǒng)。

表7 針對(duì)無(wú)菌制劑工藝的危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)表（部分）

7 結(jié)論

在醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)中要充分應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，它是整個(gè)質(zhì)量管理體系的一部分，是對(duì)可能的質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行標(biāo)識(shí)和控制，從而進(jìn)一步確?；颊咚盟幤返母哔|(zhì)量。我們可以用一套有效的管理方法和工具通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并采取風(fēng)險(xiǎn)控制的措施，使我們?cè)O(shè)計(jì)建造的工程符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。具體我們需要做的是：

△充分了解產(chǎn)品的特性及劑型

△了解所需符合的法規(guī)

△對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行正確描述及分析

△正確的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)

△根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估在工藝設(shè)計(jì)中充分考慮其消減風(fēng)險(xiǎn)及糾正和預(yù)防的方案

△確定工藝設(shè)計(jì)方案是有效的，合理的

△隨時(shí)溝通及監(jiān)督

通過(guò)正確的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可以使我們的工程設(shè)計(jì)在開(kāi)始時(shí)就能防范于未然，為業(yè)主提供合理的方案。

[1] 藥品GMP指南—質(zhì)量管理體系[S].國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.

[2] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S].北京：中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部，2011．

[3] 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理-Q9[S]. ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）指導(dǎo)委員會(huì).