顧鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海 200240）

何為過渡空間？過渡空間是用于說明兩個毗鄰房間或區(qū)域的關(guān)系的通用術(shù)語，這種關(guān)系是說明進(jìn)入一個房間或空間時另一個房間需要進(jìn)行控制。例如，在走廊和工藝房間（如：制粒、壓片等）之間的物流氣閘室或人員更衣脫衣的緩沖間，在那里必須維持一定的壓差，實行出入管制。物料和人員的過渡空間旨在維護(hù)不同的房間之間的凈化等級和設(shè)施分級，防止交叉污染；產(chǎn)品質(zhì)量和員工的安全保護(hù)也是通過過渡空間來實現(xiàn)。

GMP 的核心就是防治藥品生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。我們在評估醫(yī)藥制劑生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險時，廠房設(shè)施的合理設(shè)計和實施，是我們規(guī)避生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險及EHS （環(huán)境、健康和安全）風(fēng)險的最基本、最重要的前提。其中包括：合適的空間設(shè)計、合理的人流物流設(shè)計、恰當(dāng)?shù)母綦x設(shè)計以及合適的建筑裝修材料的使用。所以，過渡空間、清洗間、稱量室、取樣間等的設(shè)計必須得到重視，這些區(qū)域常常被認(rèn)為是容易產(chǎn)生交叉污染的地方。但是，過渡空間是工廠設(shè)計中的基本布局，是防止交叉污染重要的措施。特別是許多跨國制藥公司在設(shè)計多品種生產(chǎn)的口服制劑車間時，往往采用國際制藥工程協(xié)會的工程設(shè)計指南，采取一次集中更衣，二次更衣分散在各制造單元的地方的做法，那么過渡空間的確定就顯得特別重要了。

常見的過渡空間有：

（1）不同凈化級別區(qū)域之間的人員過渡空間（人流緩沖室或氣閘）；

（2）不同凈化級別區(qū)域之間的物流過渡空間（物流緩沖室或氣閘）；

（3）設(shè)施控制等級為1～4級的人員和物料共用過渡空間；

（4）設(shè)施控制等級為5級的人流過渡空間；

（5）設(shè)施控制等級為5級的物流過渡空間。

1 設(shè)施控制等級

那么，什么是設(shè)施控制等級(Facility control grade– FCD)呢？這要根據(jù)EHS關(guān)于物料和產(chǎn)品的暴露控制等級和對人體的有害等級來決定。相對而言，制藥廠廠房設(shè)施設(shè)計內(nèi)容中的GMP 風(fēng)險將更加深遠(yuǎn)地影響產(chǎn)品質(zhì)量。但是，制劑生產(chǎn)過程就是對大量化學(xué)活性原料API（Active Pharmaceutical Ingredients）進(jìn)行化學(xué)或者物理方式的處理[1]，而且大多數(shù)生產(chǎn)活動由生產(chǎn)人員直接參與，所以，對人員和環(huán)境的保護(hù)也格外重要?，F(xiàn)代制藥企業(yè)在設(shè)計時不但要考慮質(zhì)量的風(fēng)險，也要考慮EHS的風(fēng)險和防范措施，例如：原料在稱量和取樣中使用的層流罩(Downflow booth)就是為保護(hù)人員的健康設(shè)置的。

暴露控制等級是根據(jù)職業(yè)接觸限值（Occupational Exposure Limit，OEL）來決定的。OEL指勞動者在職業(yè)活動過程中長期反復(fù)接觸，對絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業(yè)性有害因素的接觸限制量值。OEL是根據(jù)API物料的物料安全數(shù)據(jù)表(MSDS)等實驗數(shù)據(jù)得到的，中國國家標(biāo)準(zhǔn)GBZ2—2007《工作場所有害因素職業(yè)接觸限值》列出了一些工作場所空氣中化學(xué)物質(zhì)的容許濃度。但許多制藥廠特定的化學(xué)物質(zhì)的OEL則是制藥廠的研發(fā)部門自己研究得到的。暴露控制等級旨在幫助人們控制健康危險，暴露控制等級定義了化合物在空氣中的濃度以及存在條件，即在這個濃度下，所有工作人員反復(fù)接觸該化合物而對健康幾乎無不良影響。

暴露控制等級有很多分類方法，一般由各制藥公司的EHS部門確定的。表1是一個常用小分子藥物的暴露控制等級分類的例子，其OEL是通過每個工作日8～10 h、每周40 h的時間計算后得到的加權(quán)平均濃度。

根據(jù)該廠房所要生產(chǎn)的藥物的暴露控制等級，確定廠房設(shè)計的設(shè)施控制水平FCD。設(shè)施控制等級則規(guī)定了某一操作環(huán)境中既定的制藥生產(chǎn)工藝的風(fēng)險水平，它考慮了多項因數(shù)，包括但不限于API的職業(yè)接觸限值和暴露控制等級、所用產(chǎn)品的數(shù)量、暴露時間、API處理的產(chǎn)品形式等。根據(jù)設(shè)施控制等級來規(guī)定針對物料、設(shè)備和人員移動的氣閘和前廳形式，設(shè)施控制等級是確定過渡空間形式的依據(jù)。表2是一個設(shè)施控制等級分類的例子。

2 過渡空間的凈化要求

過渡空間用作不同凈化級別區(qū)域的物料、設(shè)備和人員進(jìn)出的過渡，因此，過渡空間必須要有合適的面積、結(jié)構(gòu)和布局，滿足物料、設(shè)備和人員的移動。過渡空間的空調(diào)凈化級別必須與相鄰房間的較高凈化級別一致。國際制藥工程協(xié)會（International Society for Pharmaceutical Engineering-ISPE）關(guān)于潔凈度的等級中還增加了現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)的概念[2]。ISPE是全球領(lǐng)先的制藥領(lǐng)域非營利組織，致力于培養(yǎng)和發(fā)展科學(xué)、工程以及質(zhì)量體系人才，從而促進(jìn)安全和有效藥物產(chǎn)品的發(fā)展與生產(chǎn)。ISPE根據(jù)GMP的原則發(fā)展了一系列關(guān)于制藥廠工程設(shè)計的指南和標(biāo)準(zhǔn)，幫助制藥企業(yè)在設(shè)計、建造新的設(shè)施和廠房改建使用，所以，現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)的凈化等級為大多數(shù)跨國制藥公司接受采納。表3為ISPE與其他國家或組織關(guān)于凈化等級的對照表。

表1 小分子藥物暴露控制等級（舉例）

表2 設(shè)施控制等級FCD及控制要求（舉例）

表3 ISPE與其他國家或組織關(guān)于凈化等級的對照表

受控環(huán)境指預(yù)先規(guī)定的環(huán)境凈化級別，旨在符合醫(yī)藥行業(yè)的ISPE的標(biāo)準(zhǔn)：5級、7級、8級、現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)和出入控制區(qū)。

ISPE定義的控制未定級（Controlled Not Classified- CNC)區(qū)域：指那些可清潔的、需要進(jìn)出控制的、配置通風(fēng)過濾的非無菌生產(chǎn)區(qū)域，那里沒有產(chǎn)品暴露于環(huán)境中或與人員接觸。因此不需進(jìn)行環(huán)境粒子監(jiān)控。根據(jù)需要，自行決定控制程序和人員衣著的等級?？刂莆炊壙梢苑譃槎N類型：

（1）現(xiàn)場監(jiān)控區(qū)（CNC w/LM），相當(dāng)于國際標(biāo)準(zhǔn)組織ISO的8級（靜態(tài)）以及EU（歐盟）D級?，F(xiàn)場監(jiān)控區(qū)指設(shè)施中的那些區(qū)域，如：稱量配料、制造區(qū)、包裝開口區(qū)。那里產(chǎn)品直接暴露在環(huán)境中或人員中，因此需要規(guī)定凈化級別和控制程序并且需要進(jìn)行監(jiān)測，防止凈化級別降級或者產(chǎn)品的交叉污染。需要監(jiān)測的項目是塵埃粒子和微生物以及房間的壓差。

藥品生產(chǎn)是指從物料的接受、經(jīng)過完整的工藝處理和包裝、再到完工成為成品的所有操作。這些操作是在單獨的工藝房間或區(qū)域中進(jìn)行的，工藝房間是主要的生產(chǎn)空間，在那里進(jìn)行敞開的、半封閉或全封閉的單個工藝生產(chǎn)，包括：API原料、生物制劑、口服固體制劑/半固體制劑的生產(chǎn)過程。生產(chǎn)區(qū)域由多個主要生產(chǎn)空間組成的區(qū)域，生產(chǎn)區(qū)域可能是專注于針對專用產(chǎn)品或連續(xù)生產(chǎn)安排的工藝系統(tǒng)。還可能具備用于多種產(chǎn)品同時生產(chǎn)的條件。對口服固體制劑和半固體制劑來說，現(xiàn)場監(jiān)制區(qū)至少包括但不限于以下生產(chǎn)操作單元：來料取樣、稱量/配制、制粒、粉碎、混合、壓片/裝囊、中間體取樣、溶液配制、包衣/印字、開口區(qū)包裝/灌裝、設(shè)備清洗/干燥、就地清洗/清潔、進(jìn)出控制區(qū)走廊和生產(chǎn)區(qū)域之間的人流與物流緩沖間等。

（2）出入控制區(qū)（CNC w/LM）指設(shè)施中的那些區(qū)域，如：過渡空間和走廊，那里沒有潛在的產(chǎn)品暴露在環(huán)境中或人員中，但是，此區(qū)域中的環(huán)境或活動可能直接或間接影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要在設(shè)計時考慮或采取控制措施，保護(hù)產(chǎn)品和物料以及將接觸產(chǎn)品或成為產(chǎn)品一部分的組分。

對口服固體制劑和半固體制劑來說，出入控制區(qū)至少包括單不限于以下生產(chǎn)操作支持單元：設(shè)備存儲（包裹/密封的設(shè)備）、機(jī)器零部件存儲（包裹/密封的機(jī)器零部件)、受污染設(shè)備暫存（密封或包裹）、清潔設(shè)備暫存（密封或包裹）、與直接服務(wù)于生產(chǎn)區(qū)的過渡空間接鄰的工藝進(jìn)入通道、主通道和工藝進(jìn)入通道之間進(jìn)出控制的過渡空間等。

未定級（無凈化）區(qū)：無潛在的暴露于環(huán)境或人員的產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸面的區(qū)域。主要是支持生產(chǎn)操作的區(qū)域，必須有與生產(chǎn)通道區(qū)分開來的單獨通道，包括衛(wèi)生間和淋浴設(shè)施。這些區(qū)域至少包括但不限于：普通辦公室、QC實驗室、一更衣、衛(wèi)生間和淋浴設(shè)施、倉庫存儲區(qū)、貨物收發(fā)、通用進(jìn)出通道、休息室、閉口區(qū)包裝、機(jī)修等。

3 過渡空間的壓差控制

廠房建造時可能已考慮到整個建筑物的壓力控制，即建筑物保持正壓以防止外界未經(jīng)過處理的空氣滲透。但是，單個房間或區(qū)域由于操作內(nèi)容不同，其壓力關(guān)系可能是正值也可能負(fù)值。這些壓力關(guān)系可以保持空間潔凈，以及防止生物的和高活性物料污染。這些生物的或高活性物料在進(jìn)出工藝房間時，這些過渡空間（氣閘）就發(fā)揮了重要作用[3]。

氣閘壓力控制的類型見圖1。

圖1 氣閘壓力類型

3.1 級差型

級差型（也稱為Cascade-瀑布型），在只考慮潔凈度而無須污染控制的情況下須采用這種方式。在這種情況下，氣流從潔凈度高的區(qū)域（房間）流向鄰近潔凈度低的區(qū)域（房間）。潔凈度每相差一級，設(shè)計的房間的壓差在兩邊門關(guān)閉的情況應(yīng)大于15 Pa。實際運行時房間的壓差在兩邊門關(guān)閉的情況應(yīng)大于10 Pa（GMP要求），在級差增壓方式下，測量的壓差是穿過氣閘的不是穿過每個門的最低壓差。如圖2所示。

圖2 級差型壓力關(guān)系

3.2 正壓型

正壓型（也稱為Bubble-泡泡型），在必須同時考慮潔凈度和污染控制的情況下采用這種方式。兩邊門都關(guān)閉時，通過每個門的空氣壓差是不同的。如圖3所示。

圖3 正壓型壓力關(guān)系

3.3 負(fù)壓型

負(fù)壓型（也稱為Sink－水槽型）；兩邊門都關(guān)閉時，通過每個門的空氣壓差也是不同的。如圖4所示。

圖4 負(fù)壓型壓力關(guān)系

4 過渡空間的運用舉例

4.1 設(shè)施控制等級為1～3級的工藝環(huán)境：合用的人員和物料的過渡空間，兩者均為雙向流動（進(jìn)出同一房間），為物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘（圖5）。

圖5 合用的人員和物料的過渡空間

要點：

（1）房間最小面積——按圖5所標(biāo)尺寸計。

（2）高效送風(fēng)口位于潔凈度高的一側(cè)，回風(fēng)口位于潔凈度較低的一側(cè)且為下回風(fēng)。

為控制污染，空調(diào)回風(fēng)口的位置和結(jié)構(gòu)是非常重要的?；仫L(fēng)應(yīng)采用下回風(fēng)，回風(fēng)口的位置應(yīng)該置于離地面300 mm之內(nèi)，回風(fēng)口的面風(fēng)速不大于2.0 m/s，回風(fēng)管道的風(fēng)速不大于4.3 m/s，連接彎管的半徑應(yīng)大于150 mm以便清潔。至少離地面1 500 mm長的回風(fēng)管及彎管應(yīng)采用304不銹鋼（若焊接風(fēng)管，則采用304 L不銹鋼）。在含塵濃度高或濕度高的房間中，回風(fēng)（排風(fēng)）管必須向下傾斜，以便于排水。圖6為典型的下回風(fēng)（嵌入式）安裝示意圖。

圖6 典型的下回風(fēng)口安裝示意圖

（3）維持空氣壓差是保證潔凈度關(guān)鍵因素之一。

（4）通向高風(fēng)險潔凈區(qū)域（ISPE第5和7級）的物流氣閘和人員前廳的門必須聯(lián)鎖。

（5）圖7所示的門為快速卷簾門，目的是能快速的開關(guān)，迅速恢復(fù)氣閘的壓差（開門后壓差恢復(fù)時間也是環(huán)境驗證的內(nèi)容之一），并且保證房間面積。圖7為這種凈化用快速卷簾門的外形，已有國內(nèi)企業(yè)開發(fā)生產(chǎn)。物流氣閘也可以采用普通的平開門。

圖7 快速卷簾門外形

4.2 設(shè)施控制等級為1～4級的工藝環(huán)境[4]：分開的人員和物料的過渡空間，均為雙向流動的正壓型氣閘（圖 8）。

要點：

（1）專用的物料雙向流動過渡空間。

圖8 分開的雙向流動人員和物料的過渡空間

（2）由于較高的懸浮塵埃粒子濃度，需配備單獨的雙向流動人流緩沖間，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

（3）其余要點同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

4.3 設(shè)施控制等級為5級的工藝環(huán)境：單獨的物流氣閘（雙向流動）和人流氣閘（單向流動），5+級的人員出口還需配置風(fēng)淋室（圖9）。

要點：

（1）由于高活性化合物的操作，采用單獨的雙向物流過渡空間以及單獨的單向人流過渡空間，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

（2）人員出口要求：

①對專門的5級設(shè)施控制等級，人員離開先要通過風(fēng)淋室然后進(jìn)入脫衣區(qū)。

②對4級和5級共用的設(shè)施控制等級，設(shè)計時需考慮風(fēng)淋室。當(dāng)4級使用時，人員離開可直接進(jìn)入脫衣區(qū)；當(dāng)5級及5+級使用時，人員離開先要通過風(fēng)淋室然后進(jìn)入脫衣區(qū)。

（3）其余要點同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

4.4 設(shè)施控制等級為1～4級的無菌生產(chǎn)工藝環(huán)境（ISPE 5級和7級的潔凈度）：單獨的物流氣閘（單向流動）和人流氣閘（單向流動），一步脫衣出口（圖10）。

要點：

圖9 雙向流動物料過渡空間和單向流動人員過渡空間

（1）由于無菌工藝操作設(shè)置單獨的單向流動物流氣閘和人員緩沖室，在那里進(jìn)行再次的更衣和脫衣。

圖10 單獨的物流氣閘（單向流動）和人流氣閘（單向流動）

圖11 過渡空間類型選擇流程圖

（2）其余要點同前（物料、人員雙向進(jìn)出的正壓型氣閘）。

可以利用圖11的流程圖來選擇合適的過渡空間類型。

5 結(jié)束語

綜上所述，制藥潔凈廠房過渡空間選擇的流程為：根據(jù)所生產(chǎn)的物料（主要是活性物料API）的MSDS確定職業(yè)接觸限值OEL——確定暴露控制等級——確定設(shè)施控制等級——確定合適的過渡空間類型。從原理上來看，（半）固體口服制劑生產(chǎn)的潔凈走廊應(yīng)是進(jìn)出控制區(qū)（CNC w/AFAC），單從符合中國的GMP來看，一般還是設(shè)計成現(xiàn)場監(jiān)制區(qū)（D級），在這種情況下，人員過渡區(qū)的更衣實際上是三次更衣。過渡空間在防止交叉污染方面，除了需要合理布局外，其裝飾材料的選擇、空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計、壓差維持控制等也至關(guān)重要。

除硬件條件外，過渡空間還必須要有控制程序，如：SOP，說明物料、人員、設(shè)備和廢物通過過渡空間的移動方式，以清除污染源并保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

[1] ISPE[M]. Baseline Guideline: Active Pharmaceutical Ingredients(Second Edition- Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals Guideline), Volume 1.

[2] ISPE[M]. Good Practice Guide: Heating, Ventilation, and Air conditioning.

[3] 百度文庫. 空調(diào)系統(tǒng)GMP 實施指南[M]:158-160

[4] ISPE[M]. Baseline Guideline: Oral Solid Dosage Forms, Volume 2.