DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.08.002

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部國(guó)家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目

作者單位：350001 福州，福建省立醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

通信作者：石松菁，Email：serena10@sina.com

MOF是ICU病房患者的主要死亡原因，其病死率隨功能障礙器官數(shù)目的增加而顯著升高^[1]。近年來(lái)，MOF的概念已發(fā)生巨大變化，MOF強(qiáng)調(diào)的是結(jié)果，而MODS被認(rèn)為是器官功能不同衰竭程度的持續(xù)過(guò)程，而不是一個(gè)全有或全無(wú)的事件^[2]。各種MODS分級(jí)與診斷評(píng)分系統(tǒng)嘗試對(duì)器官衰竭程度進(jìn)行量化評(píng)價(jià)^[3]，從而便于早期診斷、早期分層治療，避免MODS向MOF發(fā)展。因此在MODS患者的救治過(guò)程中，根據(jù)MODS患者病情發(fā)展的病理生理特點(diǎn)采取針對(duì)性的預(yù)防、治療手段，阻斷MODS向MOF發(fā)展，可能是減低MODS患者病死率的有效方法。

1 免疫功能紊亂的糾正是早期防治的基礎(chǔ)

在MODS發(fā)展的病理生理過(guò)程中，最大的威脅常來(lái)自于免疫功能紊亂^[4-5]。近年來(lái)，不少學(xué)者嘗試對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)理治療，根據(jù)不同的治療措施，可將免疫調(diào)理治療分為直接干預(yù)治療和間接干預(yù)治療。直接干預(yù)治療包括激素、免疫球蛋白的使用和持續(xù)腎替代治療（continuous renal replacement therapy， CRRT）等。間接干預(yù)治療包括抗生素、肝素及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜治療等。

皮質(zhì)類固醇激素幾乎參與了炎癥反應(yīng)過(guò)程的所有環(huán)節(jié)。2008年，CORTICUS研究結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素不能改善患者的病死率^[6]，但最近，越來(lái)越多的證據(jù)表明神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)在膿毒癥發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，尤其是危重病相關(guān)性腎上腺皮質(zhì)功能不全（critical illness related cortieosteroid insufficiency， CIRCI）的提出，更是引起人們對(duì)低劑量長(zhǎng)療程激素治療的關(guān)注。有研究表明，低劑量皮質(zhì)類固醇激素可以縮短膿毒性休克患者升壓藥治療的時(shí)間，減少膿毒性休克患者的28 d病死率^[5]，因此皮質(zhì)類固醇激素在炎癥反應(yīng)中的作用雖存爭(zhēng)議，但其免疫調(diào)理地位已被少數(shù)學(xué)者肯定。有研究表明，免疫球蛋白并不能改善膿毒癥、重癥膿毒癥/膿毒性休克患者的預(yù)后^[7]。然而有文獻(xiàn)認(rèn)為使用免疫球蛋白增強(qiáng)機(jī)體被動(dòng)免疫時(shí)要考慮到不同免疫球蛋白制劑的配制問(wèn)題，提出酸性環(huán)境下進(jìn)行蛋白分離可增強(qiáng)抗原呈遞的親和性，促進(jìn)炎癥因子IFN-γ的釋放，誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，減少膿毒性休克小鼠的病死率^[8-9]。

CRRT可通過(guò)清除或下調(diào)循環(huán)中的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子，并吸附內(nèi)毒素，重新調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，阻斷全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）向MODS及MOF發(fā)展。CRRT可下調(diào)組織NF-κB、TNF-α的表達(dá)，能有效清除循環(huán)中的TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8等細(xì)胞因子，說(shuō)明其不僅能在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平調(diào)控細(xì)胞因子的釋放，同時(shí)能在翻譯后水平清除過(guò)度釋放的細(xì)胞因子。此外，CRRT還具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，能明顯改善患者單核細(xì)胞功能，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。CRRT還可以消除肺間質(zhì)水腫，改善微循環(huán)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝養(yǎng)能力，從而改善組織氧利用。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，高流量血液濾過(guò)（high volume hemeofiltration， HVHF）可改善血液動(dòng)力學(xué)，顯著減少治療時(shí)和治療結(jié)束后的去甲腎上腺素劑量，顯著減少患者的病死率^[10-11]。近年來(lái)，人工肝臟的發(fā)展使我們對(duì)MODS的肝臟功能衰竭提供器官支持成為可能，有研究應(yīng)用分子吸附劑再循環(huán)（MARS）系統(tǒng)治療24例嚴(yán)重肝功能衰竭伴MODS患者后發(fā)現(xiàn)，患者體內(nèi)NO及細(xì)胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α、INF-γ等水平明顯降低，水溶性毒素及非水溶性白蛋白結(jié)合毒素含量顯著減少，患者的腎功能、呼吸功能及血流動(dòng)力學(xué)紊亂狀態(tài)等均明顯好轉(zhuǎn)，連續(xù)性器官功能障礙評(píng)分也顯著降低。

肝素被許多學(xué)者推薦用于治療MODS。肝素治療MODS時(shí)，除直接抗凝、促進(jìn)纖溶之外，還包括抗炎、抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的釋放，防止粒細(xì)胞的激活、黏附和遷移等作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，肝素與組蛋白結(jié)合后，抑制組蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，可減少膿毒癥小鼠的病死率，而且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)^[12]。

免疫調(diào)理措施除了上述的直接干預(yù)和間接干預(yù)外，還有烏司他丁聯(lián)合胸腺肽α1的成功臨床應(yīng)用，及他汀類藥物、細(xì)胞因子信號(hào)和核轉(zhuǎn)錄因子的嘗試等。

2 早期血流動(dòng)力學(xué)與微循環(huán)障礙的治療

靜脈液體復(fù)蘇是MODS患者救治的重要組成部分，及時(shí)有效的液體復(fù)蘇對(duì)于最終治療結(jié)果有決定性作用，其治療目標(biāo)是糾正有效血容量不足。對(duì)嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥引起的組織低灌注綜合征，一經(jīng)診斷應(yīng)立即開(kāi)始液體復(fù)蘇，而不應(yīng)等到器官功能衰竭后才開(kāi)始治療。出現(xiàn)器官功能衰竭后，器官微循環(huán)已處于一種麻痹的無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，治療往往是失敗的。為解決上述問(wèn)題，1999年美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)提出了“早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（early goal directed therapy， EGDT）”，其液體復(fù)蘇指標(biāo)包括：①中心靜脈壓在8～12 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg；③尿量≥0.5 mL/（kg·h）；④中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度≥70%。但這種治療方法目前只作為早期治療的一部分，在休克的前6 h充分補(bǔ)液似乎更為有益，而在休克解決后保守的補(bǔ)液方法有更好的療效。近年來(lái)，有學(xué)者對(duì)EGDT的地位提出了挑戰(zhàn)。Boyd等^[13]發(fā)現(xiàn)入院后12 hCVP<8 mmHg的膿毒性休克患者的28 d生存率最高，而CVP>12 mmHg患者的28 d生存率最低。與此同時(shí)，ProCESS調(diào)查組^[14]發(fā)現(xiàn)，接受標(biāo)準(zhǔn)復(fù)蘇、以方案為基礎(chǔ)的復(fù)蘇和接受EGDT復(fù)蘇的重癥膿毒癥和感染性休克患者，其病死率、器官功能不全的發(fā)生率無(wú)差異。他們的大部分獲益可能來(lái)自于早期識(shí)別和干預(yù)，而非某種特定的治療，包括針對(duì)組織灌注的血流動(dòng)力學(xué)治療。大容量液體復(fù)蘇在最初6 h內(nèi)常導(dǎo)致失血性貧血的惡化，因此常需要輸血治療，恢復(fù)其攜氧能力。

3 組織缺氧的糾正、強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)支持與控制血糖

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）往往是MOF的前奏和重要組成部分，積極地治療ARDS 也就是對(duì)MOF的救治。治療重點(diǎn)是糾正低氧血癥，因此對(duì)MOF患者進(jìn)行呼吸支持具有重要意義。目前對(duì)ARDS進(jìn)行保護(hù)性機(jī)械通氣策略已達(dá)成共識(shí)，國(guó)內(nèi)學(xué)者正在試用一些新的技術(shù)和藥物治療ARDS，例如肺泡表面活性物質(zhì)、吸入血管擴(kuò)張劑、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑等藥物治療及ECMO技術(shù)的運(yùn)用。最近有學(xué)者提出，將血液凈化和膜氧合器結(jié)合起來(lái)，形成一體化帶有變溫器的多功能血液凈化和膜氧合器，不僅能減少炎癥因子的產(chǎn)生，還可在治療時(shí)加溫消滅呼吸道病毒。肺泡上皮細(xì)胞和肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞組成的血?dú)馄琳蠈?duì)于防止血液中物質(zhì)返流入間質(zhì)和進(jìn)入肺泡腔至關(guān)重要，因此修復(fù)破損的血?dú)馄琳鲜墙档虯RDS病死率的又一可能手段。有學(xué)者甚至提出了通過(guò)加速肺損傷患者肺泡液體吸收進(jìn)行治療的設(shè)想。ARDS早期，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生剝脫，導(dǎo)致肺泡積液，而加速ARDS患者肺泡液體吸收的治療有利于修復(fù)肺泡上皮屏障損傷^[15]。

營(yíng)養(yǎng)代謝支持是MODS治療的重要措施，早期積極的代謝調(diào)理和營(yíng)養(yǎng)支持能夠遏制炎癥反應(yīng)和高代謝引起的組織“自噬現(xiàn)象”。早期應(yīng)用腸道營(yíng)養(yǎng)及特殊營(yíng)養(yǎng)底物谷氨酰胺，可預(yù)防腸道功能衰竭，改善肝、腎功能，降低ICU危重患者的病死率，這可能與其增加內(nèi)臟血流、減少腸源性內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移以及炎癥調(diào)節(jié)因子的釋放有關(guān)^[16]。對(duì)高分解代謝患者，宜在內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)進(jìn)入平衡后進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持治療，大多數(shù)患者在傷后或發(fā)病后24～48 h內(nèi)進(jìn)行此項(xiàng)治療。與高熱量全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）相比，低熱量TPN能減輕肺功能損害，改善氮平衡，以及減少尿中3-甲基組氨酸的排出。因此，現(xiàn)代臨床營(yíng)養(yǎng)支持已經(jīng)超越了以往提供能量、恢復(fù)“正氮平衡”的范疇，通過(guò)代謝調(diào)理和免疫功能調(diào)節(jié)，使?fàn)I養(yǎng)支持治療從結(jié)構(gòu)支持向功能支持發(fā)展，發(fā)揮著“藥理學(xué)營(yíng)養(yǎng)”的重要作用，是現(xiàn)代危重病治療的重要組成部分。

重癥患者常伴隨應(yīng)激性高血糖，且血糖水平隨病情及治療變化而波動(dòng)。應(yīng)激性高血糖可增加患者的病死率，而強(qiáng)化胰島素治療可通過(guò)防治高血糖的毒性作用，改善機(jī)體能量代謝和高凝狀態(tài)，降低感染的發(fā)生，促進(jìn)疾病的恢復(fù)^[17]。美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）提出了成年嚴(yán)重膿毒癥患者高血糖的干預(yù)起點(diǎn)為>150 mg/dL（<8.3 mmol/L），應(yīng)維持靜脈血糖在150～180 mg/dL（8.3～10.0 mmol/L）之間，避免和及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖（≤150 mg/dL），而且要減少血糖波動(dòng)^[18-19]。

4 結(jié)語(yǔ)

總之，MOF是當(dāng)今急危重患者死亡的主要原因之一，充分認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制及病理生理，阻斷MODS向MOF發(fā)展，以提高M(jìn)ODS患者的生存率，是臨床工作中面臨的亟待解決的重要問(wèn)題。對(duì)于MODS的救治，不僅要加強(qiáng)早期免疫功能的調(diào)控，還應(yīng)強(qiáng)化早期液體復(fù)蘇、器官功能支持、營(yíng)養(yǎng)支持等治療，從而阻斷MODS進(jìn)一步發(fā)展，降低病死率。

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（收稿日期：2014-06-15）

（本文編輯：何小軍）

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