李遠 張童琪 王治乾 肖文良 魏玲格

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.020

作者單位：050011 石家莊，石家莊市第四醫(yī)院心內(nèi)科（李遠）；唐山市工人醫(yī)院腫瘤科（張童琪）；河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院心內(nèi)科（王治乾、肖文良），核醫(yī)學科（魏玲格）

通信作者：王治乾，Email：165569021@qq.com

冠狀動脈慢血流（coronary slow flow， CSF）是冠脈造影時管腔沒有明顯狹窄，但是血流緩慢，并且排除冠脈痙攣、冠脈擴張、結(jié)締組織病、嚴重心臟瓣膜病等疾病的一種臨床現(xiàn)象^[1]。冠脈慢血流患者雖然管腔未見狹窄，但是患者多可以伴有心絞痛、急性心肌梗死嚴重時可以猝死。冠脈慢血流目前認為是一種新的冠狀動脈疾病，但是具體病因和發(fā)病機制不清楚，可能和冠狀動脈血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙相關(guān)^[2]。國外研究認為炎癥反應(yīng)也參與該病的發(fā)病過程。本研究對CSF患者在常規(guī)服用阿司匹林、硝酸酯類及他汀類藥物基礎(chǔ)上測定應(yīng)用法舒地爾治療前后血漿一氧化氮（nitricoxide， NO）、超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hsCRP）和內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）濃度，同時采用門控心肌灌注顯像評價受損心肌改善情況，觀察法舒地爾對冠脈慢血流的臨床效果，并進一步探討它的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入選2010年6月至2013年6月在河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院因胸痛行冠脈造影（coronary angiography， CAG）后未見明顯冠脈狹窄而診斷為冠脈慢血流患者120例。入選患者均排除冠狀動脈異常擴張、冠狀動脈血栓、冠狀動脈夾層、瓣膜病、結(jié)締組織病史。按照隨機原則將120例患者分為法舒地爾治療組60例（常規(guī)治療+法舒地爾）與對照組60例（常規(guī)治療）。法舒地爾治療組，男36例，女 24例，年齡42～78歲，（58.20±10.26）歲；對照組，男35例，女25例，年齡42～76歲，（57.10±9.52）歲。兩組患者在性別、年齡、家族史、糖尿病、高血壓、高脂血癥患病情況及吸煙方面差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 冠脈慢血流的判定

患者通過冠脈造影檢查確診患者為冠脈慢血流。進行左、右冠狀動脈造影前冠脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg。冠脈病變及冠脈血管直徑由2位介入醫(yī)師獨立分析確定。使用TIMI血流分級方法評價冠脈血流速度，通過判斷冠脈造影時造影劑到達遠端血管的時間來評價冠脈血流的速度，3支冠狀動脈中1支或數(shù)支血流緩慢>3個心動周期視為慢血流。

1.3 治療方法

入選對象對照組給常規(guī)藥物治療（硝酸酯類、阿司匹林及辛伐他汀），法舒地爾組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用法舒地爾30 mg（山西普德制藥廠），2次/d，靜脈滴注，治療時間為2周。

1.4 血漿NO、ET-1測定

兩組患者分別于用藥前和用藥后6個月采空腹靜脈血測血漿NO、hsCRP、ET-1含量（保持空腹12 h，次日清晨抽靜脈血集中測定）?；颊邷y定前停用影響血管內(nèi)皮功能的藥物，經(jīng)過2～3 d的洗脫期。ET-1、hsCRP采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，ET-1試劑盒購自上海源葉生物科技有效公司；hsCRP試劑盒由上海恒遠生物有限公司生產(chǎn)， NO采用硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。均嚴格按照試劑盒說明書檢測。

1.5 門控心肌灌注顯像測定

使用美國GE公司Infinia Hawkeye雙探頭符合線路SPECT儀，配平行孔低能高分辨率準直器。靜脈注射111～740 MBq 99Tcm -MIBI，后1.5 h行門控G-MPI。圖像采集，探頭從右前斜45°，至左后斜45°。順時針旋轉(zhuǎn)180°進行圖像數(shù)據(jù)采集，每個心動周期采集8幀；40 s/幀，矩陣為64×64。圖像分析采用GE公司Xeleris功能成像處理站，對原始圖像采用濾波反投影法從水平軸、垂直軸及短軸三個方向重建（截止頻率0.5，陡度因子5）圖像。99Tmc-MIBI由中國原子能科學研究院同位素所提供。

將左心室分為7個節(jié)段，分別是前壁段、前側(cè)壁段、下側(cè)壁段、下壁段、下間隔段、前間隔段、心尖段；其中心尖段分為2個亞段，其余6個節(jié)段分為3個亞段，共20個亞段。

采用0～4分制評價各亞段的放射性分布：0 分=放射性正常， 1 分=放射性，2 分=放射性中度減低， 3 分=放射性嚴重減低， 4 分為放射性缺損（無分布）。評分增長1分及以上記作有改善。

1.6 治療效果的判定

觀察兩組患者治療后的胸痛改善情況和心血管事件（心肌梗死、惡性心律失?；蛘咝脑葱运劳觯┌l(fā)生情況。若觀察期間患者胸痛次數(shù)/周下降小于50%或發(fā)生心血管事件稱為“治療無效”；若觀察期間患者胸痛次數(shù)/周下降超過50%，無心血管事件再次發(fā)生稱為“治療有效”。

1.7 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組之間的數(shù)據(jù)比較采用成組t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗， 以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

表1顯示，兩組患者的NO、hsCRP及ET-1在治療前差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后法舒地爾組患者的NO較對照組明顯升高（P<0.05），hsCRP、ET-1有所下降（P<0.05）。對照組患者的NO、hsCRP、ET-1在治療前后差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組均無心血管事件的發(fā)生，法舒地爾組臨床治療有效率明顯高于常規(guī)治療組有效率（P<0.05），見表2。門控心肌灌注顯像評價受損心肌的結(jié)果見表2。

3 討論

CSF患者的確切發(fā)生機制尚不清楚，目前認為與微血管功能障礙有關(guān)^[3]，包括小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)等。Signori等^[4]觀察發(fā)現(xiàn)冠脈慢血流患者的血管內(nèi)皮功能存在障礙。冠狀動脈的內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生NO、前列腺素E等介質(zhì)，引起血管舒張，起到抗增殖、抗血栓和抗黏附作用。這些因子與相反作用的因子如內(nèi)皮素等相平衡^[5]。研究發(fā)現(xiàn)冠脈慢血流患者血炎癥因子水平明顯增高，提示炎癥機制可能參與了CSF的發(fā)生與發(fā)展^[6]。國外研究發(fā)現(xiàn)CSF患者的hsCRP等物質(zhì)明顯異常，說明CSF患者炎性反應(yīng)參與該病的發(fā)生^[4]。

法舒地爾是一種新型血管擴張藥，通過阻斷Rho激酶發(fā)揮心血管保護作用。近年研究表明，Rho激酶抑制劑法舒地爾可以發(fā)揮以下藥理作用：（1）抑制肌漿球蛋白磷酸激酶，激活肌漿球蛋白輕鏈的去磷酸化過程，抑制鈣敏化效應(yīng)，從而可以擴張血管^[7]；（2）抑制炎細胞的遷徙及浸潤，減少產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，從而減輕炎癥反應(yīng)^[8]；（3）增加內(nèi)皮型NO合成酶的表達，從而可以促進NO的合成，減少內(nèi)ET-1生成，可以起到內(nèi)皮依賴性血管擴張的作用，從而抑制冠脈痙攣、減輕心肌缺血^[9]。國外研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾能夠增加體外內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）的數(shù)量，且兩者呈明顯劑量依賴性，也就說明法舒地爾有可能通過增加冠心病患者外周循環(huán)中的EPC數(shù)量，進而改善其血管內(nèi)皮功能^[10]。

本研究顯示，法舒地爾治療后CSF患者的臨床癥狀改善明顯，法舒地爾組臨床治療有效率（63.33%）明顯高于常規(guī)治療組有效率（33.33%）。并且，對照組60例患者共發(fā)現(xiàn)159個亞段異常，治療后改善63個，改善率為39.6%；法舒地爾組60例患者共發(fā)現(xiàn)156個亞段異常，治療后改善128個，改善率為82.1%，明顯高于對照組。同時，法舒地爾組患者血漿NO明顯上升，hsCRP、ET-1顯著下降，說明CSF患者確實存在血管內(nèi)皮功能損傷及炎癥反應(yīng)，法舒地爾可以明顯改善CSF冠狀動脈血管內(nèi)皮功能，抑制血管的炎癥反應(yīng)，從而緩解患者的臨床癥狀。其機制仍為增加冠脈內(nèi)皮細胞一氧化氮合成酶活性，使一氧化氮合成增加，抑制血管內(nèi)皮細胞hs-CRP的表達，減輕冠脈的炎性反應(yīng)，從而改善了冠脈的微循環(huán)障礙。曹政等^[11]報道法舒地爾具有升高老年冠心病患者EPC數(shù)量和改善患者血管內(nèi)皮功能的作用，法舒地爾治療對老年冠心病患者的血管內(nèi)皮功能具有保護作用。與本研究結(jié)果類似。

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（收稿日期：2014-05-21）

（本文編輯：邵菊芳）

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