梁 勇

正如佛朗西斯·里克里于1958年提出的“分子生物學的中心法則”中描述的那樣，生物信息的傳遞是一個極其龐大復雜的調(diào)控系統(tǒng)，包括翻譯后修飾、轉錄調(diào)控、表觀遺傳機制等內(nèi)容，近些年，microRNAs（miRs）也被看做是其中的重要環(huán)節(jié)［1］。miRs是高度保守的短單鏈非編碼RNA 分子，以mRNA 分子非翻譯區(qū)為特異性互補序列，通過形成一個大的、多蛋白的RNA 誘導沉默復合物（RISC）使靶mRNA 沉默。單個miRs 調(diào)控多種mRNA 的表達，并通過他們之間相互協(xié)同反應導致后續(xù)翻譯模式的改變；相反的，一種mRNA 又會同時被多個miRs所調(diào)控，從而形成錯綜復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。miRs不僅參與心臟壓力超負荷所致的初始適應性肥厚反應，而且參與隨后的病理生理改變，進而導致心臟功能惡化以及心肌和細胞外基質(zhì)（ECM）的重建。miRs對于心臟病理生理的廣泛參與開辟了其臨床應用的前景，不僅可以作為心臟生物標志物，而且成為了潛在的臨床治療靶點［2］。

1 miRs生物學研究概要

計算機序列分析確認人類基因組中存在超過1 000 種的miRs。miRs長度為18個～25個核苷酸小RNA，大部分miRs基因位于編碼基因內(nèi)含子區(qū)，并受親代編碼基因轉錄調(diào)控。miRs基因由RNA 聚合酶Ⅱ轉錄為長的pri－miR 分子后，被核酸酶RNaseⅢDrosha和輔助因子DGCR8剪切成60個～100個堿基大小、具發(fā)夾結構單鏈RNA 前體（pre－miRNA），后者經(jīng)輸出蛋白－5轉運出核。在胞漿，pre－miRs被另一RNaseⅢDicer剪切形成雙鏈miRNA，其中一條鏈被降解，另外一條鏈則裝配入RISC成為有功能的miRs，通過降解或抑制翻譯的方式在mRNA 沉默中發(fā)揮作用。miRs對心臟發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有非常重要的作用，DGCR8基因敲除通過破壞miRs合成而形成致命性心力衰竭［3］；同樣，RNaseⅢDicer的缺失也能導致心臟先天發(fā)育不良，并且在成年人中將該基因敲除也可導致心肌?。?］。最近的證據(jù)進一步使我們增強了對miRs合成調(diào)控復雜性的理解，并支持了Smads、p53、雌二醇受體等轉錄因子的調(diào)控作用［5］。

2 miRs在心肌肥厚分子通路中的作用

在長期的壓力超負荷、心肌局部缺血性損傷或神經(jīng)內(nèi)分泌的異常狀態(tài)等病理性因素刺激下，心肌肥厚起初作為適應性改變起到保護心臟功能和使心室壁張力正?；淖饔?，但這最終會導致心肌細胞壞死、血管損傷和炎癥、纖維化、胎兒基因激活、代謝紊亂而成為病理性的過程?，F(xiàn)就關于miRs在心肌肥厚和心力衰竭分子信號通路中作用的最新證據(jù)作一總結。2.1 鈣依賴性分子通路 細胞內(nèi)Ca2＋濃度微量改變既能觸發(fā)細胞信號通路。細胞內(nèi)Ca2＋濃度可被受機械應力和血流動力學控制的Na＋／H＋交換蛋白通過Na＋／Ca2＋逆向轉運蛋白抑制Ca2＋外逃的方式以及β－腎上腺素能神經(jīng)張力增加所提高，并通過GTP結合蛋白（Gs）、腺苷酸環(huán)化酶（AC）、蛋白激酶A（PKA）磷酸化方式最終增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋－ATP酶表達［6］。心肌肥厚信號通路能夠被鈣調(diào)素依賴性蛋白磷酸酶（CN）和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶（CaMK）調(diào)控［7］。簡而言之，CN 使活化T 細胞核因子家族（NFATs）去磷酸化并使之入核，與其他轉錄因子（尤其是GATA4和MEF2a）相互作用誘導心肌肥厚相關基因的表達［8］；相反，CaMK Ⅱ則通過HDAC4去磷酸化并使之出核，達到抑制心肌肥厚相關基因表達的作用。多種miRs可以抑制鈣依賴性分子通路。腺病毒介導的miR－1 過表達通過負向調(diào)控CaM、MEF2a和GATA4等蛋白的表達抑制心肌肥厚，而且miR－1基因敲除導致上述蛋白表達的上調(diào)［9］。另外，無論在體內(nèi)還是體外，miR－1還能通過調(diào)控大鼠心肌細胞Na＋／Ca2＋交換器NCX1表達和活化促進Ca2＋排出，從而發(fā)揮心肌保護作用［10］。小鼠心肌細胞miR－26過表達抑制GATA4依賴性轉錄過程和內(nèi)皮素－1（ET－1）誘導的心肌肥厚及細胞凋亡敏感性［11］。心肌肥厚也能夠被CN 和NFATc4 等細胞因子拮抗，而且腺病毒轉染miR－133的小鼠心肌細胞可干擾CN－NFAT 通路并阻止α1－腎上腺素誘導心肌肥厚［12］。此外，CN 過表達的心肌肥厚模型顯示出低表達的miR－133，這種趨勢能夠被CN 抑制劑環(huán)孢素A所 逆 轉；反 過 來，CN 的 表 達 又 能 被 miR－133轉染所下調(diào)，而不是被共轉染的其反義寡核苷酸下調(diào)［13］。miR－9通過降低轉錄輔激活物心肌素（myocardin）表達水平起抑制心肌肥厚，并改善心臟功能的作用。心肌素是NFAT 下游靶分子，在生理條件下僅少量表達，但在心肌肥厚時經(jīng)CN／NFAT途徑被強烈激活［14］。相反，其他一些miRs卻經(jīng)CN／NFAT 途徑促進心肌肥厚。Costa Martins等［15］新近描述了miR－199b以具有減弱NFATs功能的心肌肥厚抑制因子雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶（1aDyrk1a）為靶分子參與CN／NFAT 信號通路增強的循環(huán)路徑。相反，在心衰小鼠模型體內(nèi)通過沉默miR－199b促使Dyrk1a正常表達能夠抑制NFAT 活性，從而顯著抑制甚至是逆轉心肌肥厚和纖維化。因此，通過miR－199b調(diào)控Dyrk1a表達構成了一個前反饋機制，促進了病理性心肌肥厚的進程。miR－23a受NFATs調(diào)控的同時，以心肌肥厚負向調(diào)節(jié)因子MuRF1為靶分子。無論在小鼠體內(nèi)還是體外，miR－23a過表達均能顯著降低MuRF1水平并加重心肌肥厚，同時其基因沉默則表現(xiàn)出相反的作用［16］。miR－30b－5p在心肌肥厚時呈低表達狀態(tài)，He等［17］通過功能獲得和功能喪失的研究證實，miR－30b－5p通過直接抑制CaMKIIδ表達參與心肌肥厚進程。

2.2 PI3K／Akt信號通路 磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）／絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶（Akt）途徑作為促進心肌肥厚主要通路之一可被胰島素樣生長因子－1（IGF－1）激活。活化的胰島素樣生長因子－1受體（IGF－1R）磷酸化胰島素受體底物蛋白后激活PI3K 和Ras蛋白，進而調(diào)控錯綜復雜、相互交叉的下游分子通路?；罨腜I3K 催化膜磷脂PIP2 磷酸化為PIP3，后者募集Akt及其激活劑3－磷酸肌醇依賴性蛋白激酶－1（PDK－1），活化的Akt主要通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和抑制心肌肥厚抑制因子糖原合成酶激酶－3（GSK－3）調(diào)節(jié)心肌細胞肥大反應。另外，活化的Akt還能鈍化叉頭框轉錄因子家族（FOXOs）部分亞族活性，并促使其轉移至胞質(zhì)［18］。Ras蛋白則以結合GTP的活化形式募集促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）至質(zhì)膜。MAPK 是構成耦合更大范圍胞外信號和胞內(nèi)進程（如：分化、遷移、增殖、凋亡等）的核心信號傳導通路之一。MAPK 磷酸化多種胞質(zhì)和核內(nèi)蛋白，其中包括許多轉錄因子，如肌細胞增強因子－2（MEF2）和轉錄因子GATA－4。Hua等［19］證實IGF－1直接受miR－1和miR－133a調(diào)控，Elia等［20］通過功能獲得性研究也確認IGF－1R是miR－1靶因子。并且，在主動脈弓縮窄和Akt過表達心肌肥厚模型中PI3K／Akt信號通路呈極度活躍狀態(tài)的同時，miR－1和IGF－1 呈交叉調(diào)控模式。FOXO3a可以誘導miR－1轉錄，但在心肌肥厚時被Akt滅活而喪失該作用。Kumarswamy等［21］進一步證實腺病毒介導SERCA2a基因治療可通過Akt／FOXO3a通路恢復miR－1的表達，并改善心臟功能。Xu等［22］證實α受體激動劑或血管緊張素Ⅱ誘導心肌肥厚時，miR－22表達下調(diào)導致PIP3 去磷酸化生成PIP2，并抑制PI3K／Akt信號通路的腫瘤抑制蛋白同源性磷酸酶－張力蛋白（PTEN）在心肌細胞的過表達，最終抑制了心肌肥厚的進展。同時，miR－378作為心肌細胞源性Ras系統(tǒng)和心肌肥厚負調(diào)節(jié)因子，能夠抑制苯腎上腺素誘導的Akt磷酸化發(fā)揮心肌保護作用，相反，其基因敲除促進心肌肥厚的進展［23］。miR－23a也是一個潛在的心肌肥厚觸發(fā)因子，并通過與FOXO3a相互作用進一步增強該作用。FOXO3a與miR－23a啟動子區(qū)結合直接抑制其活性，同時，miR－23a功能獲得和功能喪失的研究分別反相減少和增加FOXO3a表達水平［24］。另外，miR－212、miR－132直接以FOXO3為靶因子并負向調(diào)節(jié)其表達，誘導心肌肥厚的發(fā)生；相反，miR－212、miR－132基因功能缺失和miR－132基因敲除可以預防壓力超負荷誘導的心肌肥厚并阻止心力衰竭的發(fā)生［25］。

2.3 細胞因子信號通路 一些最重要的心肌肥厚激活因子屬于細胞因子，其中大部分屬于IL－6 家族。它們與由膜糖蛋白130（gp130）亞基和第二亞基構成的酪氨酸激酶結合型受體結合獲得配體屬性，其下游信號轉導受三條通路調(diào)控：PI3K／Akt、MAPK、兩面神激酶／信號傳導蛋白和轉錄激活物（JAK／STAT）。JAK／STAT 途徑通過配體誘發(fā)與受體結合的JAK 磷酸化gp130胞內(nèi)結構域，進而募集、磷酸化STAT 家族細胞因子特異性成員而激活，然后STATs分離并形成二聚體進入細胞核，啟動包括GATA4在內(nèi)的一些基因的轉錄。對心肌肥厚整體效應是有益還是有害取決于哪種STATs被激活。一些STATs似乎能導致心肌細胞凋亡、心肌收縮力下降、離子通道功能紊亂、心肌纖維排列錯亂和胎兒基因序列激活；相反，另一些STATs又能夠拮抗上述作用，特別是STAT3主要起保護作用。在病理生理條件下，STAT3活性降低導致miR－199a表達增加，擾亂泛素－蛋白酶復合體系統(tǒng)，最終使肌節(jié)機構斷裂，這著重強調(diào)了JAK／STAT 途徑是怎樣通過抑制miRs來保護心臟的［26］。反過來，JAK／STAT 信號通路亦可能是miRs的靶目標。在機械負荷應力下通過IL－6受體生存途徑激活的信號轉導中，gp130和STAT3 是至關重要的。在壓力超負荷和心衰時，乙酰轉移酶p300水平的升高是上述反應中重要因素。連同MAPK 一起，p300抑制miR－142的表達，促使壓力超負荷時細胞因子介導的適應性生存信號的產(chǎn)生。Sharma等［27］近期通過功能獲得和功能喪失的研究觀察到細胞因子信號受抑制是miR－142負向調(diào)控gp130和NF－κB路徑的結果。而且，miR－142過表達通過靶向調(diào)節(jié)p300和gp130，不僅抑制細胞生長，而且誘導細胞死亡和心臟功能障礙。相反，miR－150則通過負向調(diào)節(jié)p300表達逆轉心肌肥厚［28］。另外，心肌肥厚時p300在激活一系列補償性血管新生轉錄程序的同時誘導多種miRs的表達，其中高表達的miR－20a反過來負向調(diào)節(jié)p300的上述作用，最終促使心臟功能走向衰竭［29］。

2.4 細胞骨架信號通路 一些miRs已經(jīng)被證實與細胞骨架蛋白密切相關。miR－1 抑制肌動蛋白聚合抑制劑雙解絲蛋白Twf1，因此，心肌肥厚時下調(diào)的miR－1增加Twf1的表達，進而阻止肌動蛋白聚合并通過調(diào)節(jié)細胞骨架結構促進心肌肥厚的進展［30］。miR－142也能夠高度抑制α－輔肌動蛋白，這被認為與心肌病的發(fā)生及心肌細胞生長和凋亡有關。心肌肥厚時高水平的miR－142可能損害心肌細胞結構完整性并促使其凋亡［27］。廣泛存在于心臟組織中的纖維母細胞生成細胞外基質(zhì)，后者和肌肉組織共同維持心臟正常的結構和功能。然而，心力衰竭時，在纖維母細胞參與下ECM 過度和錯亂沉積，并轉化為成纖維細胞，促進其遷移、增殖、分泌活性增強，這是心臟重塑和心肌僵硬度增加的主要因素之一［31］。miRs通過直接作用于纖維母細胞和干擾心肌細胞旁分泌的方式調(diào)控ECM。在心力衰竭模型中，miR－21在心肌細胞表達增加主要歸因于纖維母細胞，并經(jīng)由MAPK 和PI3K／Akt途徑促進其存活與活化。此外，miR－21還能抑制PTEN 和 軟 脂 酰 化 磷 蛋 白（Sprouty－1），它 們 分 別 是PI3K／Akt和MAPK 途徑的負調(diào)節(jié)蛋白［32，33］。其他miRs不能干擾纖維母細胞活化，但是可以調(diào)控ECM 基因。miR－29通過負向調(diào)節(jié)ECM 組分mRNA 起抑制纖維化作用。心肌梗死后轉化生長因子β（TGF－β）表達上調(diào)抑制miR－29水平，并因此抑制膠原蛋白、纖維蛋白和其他ECM 蛋白的合成［34］。miRs另一作用機制是調(diào)控促纖維化旁分泌生長因子，如TGF－β。兩個抗纖維化miRs，即miR－30和miR－133，是TGF－β重要的負調(diào)節(jié)因子，二者均被病理性心肌肥厚所抑制，前者具有心肌細胞專屬性，而后者被發(fā)現(xiàn)也存在于纖維母細胞中［32］。

3 中醫(yī)藥干預展望

miRs自被發(fā)現(xiàn)以來，已經(jīng)被公認為基因表達調(diào)控的核心因子之一。miRs在心肌肥厚及心力衰竭分子通路作用機制的研究進展為臨床診治提供了新的方向，調(diào)節(jié)miRs的表達成為治療疾病的可能有效途徑。正如中國科學院人類基因組中心專家指出：“對于疾病的治療，不管在現(xiàn)在還是在將來，都將主要從基因的功能著手，即從修飾或改變基因的表達與基因產(chǎn)物的功能著手，而不是以改變與糾正基因的結構為主要手段”［35］。正常情況下，miRs與靶因子之間形成非常精細的網(wǎng)絡調(diào)控結構，共同對機體的發(fā)育及生理功能進行調(diào)控，這種miRs與靶因子之間存在動態(tài)的平衡狀態(tài)，和中醫(yī)強調(diào)的“陰陽平衡”思想不謀而合，正如《素問·生氣通天論》指出“陰平陽秘，精神乃治；陰陽離絕，精氣乃絕”。心肌肥厚及心力衰竭產(chǎn)生是miRs與靶因子間精細而有序的調(diào)控秩序被打破，即miRs與靶因子相互對立制約的動態(tài)平衡狀態(tài)被破壞，產(chǎn)生陰陽偏盛偏衰的失衡改變，從而導致疾病的發(fā)生。中藥復方制劑具有多組分、多途徑、多方式、多靶點的作用優(yōu)勢，可廣泛參與miRs調(diào)控網(wǎng)絡，通過直接或間接調(diào)節(jié)相關miRs的表達，恢復miRs與靶因子之間的動態(tài)平衡，促進機體恢復陰陽平衡狀態(tài)，從而達到“治病求本”的目的。這為中醫(yī)藥從miRs網(wǎng)絡調(diào)控層次干預心肌肥厚及心力衰竭提出了新的研究方向。

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