趙迎春，張前軍＊，盧永仲，2，陳海燕

（1.貴州大學 化學與化工學院，貴州 貴陽550025； 2.貴州理工學院 藥學院，貴州 貴陽550007）

蛋白酪氨酸激酶（PTK）在正常細胞分裂和異常細胞增殖中起著關(guān)鍵作用，能催化ATP的磷酸基，使其轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化［1］.但是在一般的正常細胞中（神經(jīng)細胞除外），蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化是極少發(fā)生的.在帶有酪氨酸激酶活性的癌基因病毒轉(zhuǎn)化的細胞中，蛋白質(zhì)上磷酸化的酪氨酸增加了10倍，因此蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的磷酸化作用是細胞轉(zhuǎn)化和惡性增長機制的一部分，他們的異常表達將導致細胞增殖發(fā)生紊亂，進而導致腫瘤的形成［2］.超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，因此以蛋白酪氨酸激酶PTK作為腫瘤治療靶點的研究尤其受到關(guān)注.目前主要有兩種途徑可以終止酪氨酸激酶所介導的增殖信號，一類是單克隆抗體，另一類是小分子藥物.小分子藥物通過與胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)結(jié)合，抑制其催化活性，從而阻斷細胞增殖信號［3］.至今已有10余種PTKs抑制劑和抗體進入I～III期臨床試驗階段，個別的已經(jīng)上市.小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑的分子結(jié)構(gòu)最常見的是喹唑啉、吲哚、喹啉和嘧啶類化合物.本文作者對近十年來含有不同結(jié)構(gòu)類型的蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成及活性研究進展進行綜述，為酪氨酸激酶抑制劑的研究與開發(fā)提供參考.

1 喹唑啉類

喹唑啉類化合物具有抗腫瘤、抗病毒、抗菌等多種藥理作用，酪氨酸激酶抑制劑中含喹唑啉結(jié)構(gòu)的化合物抑制PTK活性最高，選擇性最好.目前進入臨床試驗和臨床試用階段的酪氨酸酶抑制劑中含有喹唑啉結(jié)構(gòu)的藥物有吉非替尼和埃羅替尼等［4］.

圖1 吉非替尼和埃羅替尼結(jié)構(gòu)Fig.1 The structure of gefitinib and erlotinib

KLUTCHKO等人［5］以6－氨基喹唑啉或6－氨基吡啶并嘧啶類化合物和炔酸在吡啶中經(jīng)縮合反應制備了一系列的包含喹唑啉和吡啶并［3，4－d］嘧啶結(jié)構(gòu)的丙炔酰胺衍生物，該類化合物對表皮生長因子受體激酶pan－ErbB具有廣泛的抑制作用，其中化合物4、6、8對ErbB1的平均抑制作用是對ErbB2、ErbB4的10倍（見表1）.其合成路線和化合物的生物活性如圖1和表1所示：

表1 6－氨基喹唑啉類化合物對表皮生長因子受體的抑制活性Table 1 Kinase Inhibitory Properties of 6－aminoquinazoline

C－Kit是一種具有致瘤性的跨膜酪氨酸激酶蛋白，是酪氨酸激酶受體 （TKRs）的成員之一.C－Kit的抑制劑具有潛在治療肥大細胞相關(guān)的纖維化疾病的能力.HU［6］等人報道了25個芳氨基喹唑啉吡啶酮類化合物作為C－Kit的強效抑制劑，抑制作用是血管內(nèi)表皮生長因子受體（KDR）、絲裂原活化蛋白激酶 （p38）、淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（Lck）和蛋白酪氨酸磷酸酶（Src）的200倍，具有理想的藥代動力學特性.通過在嚙齒類動物肥大細胞活化的藥效學模型實驗證明了化合物10具有抑制體內(nèi)依賴性組織胺釋放的作用，有望成為治療肝纖維化疾病的藥物，其合成路線如圖3所示：

圖3 芳氨基喹唑啉吡啶酮合成路線及化合物10的結(jié)構(gòu)Fig.3 The synthetic route of aryl aminoquinazoline pyridones and the structure of compound 10

VANBROCKLIN等人［7］通過表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶放射性實驗證明了苯胺二烷氧基喹唑啉化合物對EGFR酪氨酸激酶有一定的親和性，可作為篩選表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑的潛在的腫瘤成像探針（圖4）.其中化合物4－（2′－氟苯胺基）6，7－二乙氧基喹唑啉（11a）、4－（3′－氟苯胺基）6，7－二乙氧基喹唑啉（11b）、4－（2′－氯苯胺基）6，7－二甲氧基喹唑啉（12a）和4－（3′－溴苯胺基）6，7－二甲氧基喹唑啉（12b）（圖5）與EGFR酪氨酸激酶有較強的結(jié)合能力.

圖4 苯胺二烷氧基喹唑啉化合物的合成路線Fig.4 The synthetic route of anilinodialkoxyquinazolines

BANERJEE等人［8］設(shè)計合成了含喹唑啉的疊氮化合物（圖6），對表皮生長因子受體酪氨酸激酶有明顯抑制作用，通過單細胞微電泳檢測試驗證明這些化合物具有破壞整個癌細胞基因組DNA的能力（表2）.

圖5 化合物11a－12b結(jié)構(gòu)Fig.5 The structure of compounds 11a－12b

圖6 喹唑啉類疊氮化合物的合成路線Fig.6 The synthetic route of acetoxymethyltriazene

表2 喹唑啉類疊氮化合物的EGFR抑制活性Table 2 EGFR TK inhibition of compounds 13－18

2 吲哚類

陳重等人［9］以舒尼替尼為先導化合物，參照已有的構(gòu)效關(guān)系，合成了9個3－取代吲哚－2－酮類目標產(chǎn)物.并以舒尼替尼為陽性對照，采用MTT法測試了目標產(chǎn)物對VEGFR－2高表達的乳腺上皮細胞（HMEC）的抑制活性.樣品濃度為10μmol·L－1時，化合物19對VEGFR－2的抑制活性優(yōu)于陽性對照舒尼替尼.其合成路線如圖7所示：

圖7 3－取代吲哚－2－酮類化合物的合成路線及化合物19的結(jié)構(gòu)Fig.7 The synthetic route of 3－substituted indolin－2－ones and the structure of compound 19

為了提高抗腫瘤特性和優(yōu)化藥物溶解度和與蛋白的結(jié)合度，SUN等［10］研究合成了一系列吲哚－2－酮類衍生物，其中5－［5－Fluoro－2－oxo－1，2－dihydroindol－（3Z）－ylidenemethyl］－2，4－dimethyl－1H－pyrrole－3－carboxylic acid（2－diethylamino－ethyl）amide（化合物20）在生物化學和細胞水平下對血管內(nèi)皮生長因子（VEGFR2）和血小板衍生的生長因子（PDGF－R）酪氨酸激酶有很好的抑制作用，且具有溶解度高，與蛋白結(jié)合能力強及生物利用度好的特點，其半數(shù)抑制濃度IC50＜0.07μmol·L－1，目前已進入I期臨床用于癌癥治療.其合成路線和化合物如圖8所示：

圖8 二氫吲哚2－酮類衍生物的合成路線及化合物20的結(jié)構(gòu)Fig.8 The synthetic route of indolin－2－ones devarites and the structure of compound 20

對于急性骨髓性白血病，F(xiàn)MS樣的酪氨酸激酶3（FLT3）受體酪氨酸激酶是異?；钴S的.MAHBOOBI等人［11］設(shè)計合成的化合物21和22能夠抑制FLT3和PDGFR激酶，其半數(shù)抑制濃度IC50分別為0.4和0.6 μmol·L－1.對PDGFR激酶的選擇性高達20～40倍.其合成路線和結(jié)構(gòu)如圖9和圖10所示：

圖9 雙（1H－吲哚－2－基）甲基酮類化合物的合成路線Fig.9 The synthetic route of bis（1H－indol－2－yl）methanones

圖10 化合物21和22的結(jié)構(gòu)Fig.10 The structure of compounds 21 and 22

3 喹啉類

史祥飛等［12］以2－甲基－2苯基丙酸為原料，經(jīng)過酯化、硝化等9步反應合成了12個喹啉衍生物，可作為潛在的蛋白酪氨酸激酶抑制劑.其合成路線如圖11所示：

KUBO等人［13］，發(fā)現(xiàn)了 N－苯基－N′－｛4－（4－喹啉基氧基）苯基｝脲類化合物（結(jié)構(gòu)見圖12）不但能夠有效抑制VEGFR－2磷酸化，而且對PDGFR家族中的PDGFR和C－Kit也有抑制作用；裸鼠體內(nèi)實驗證明該類化合物對胃癌、肺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等有明顯的抗腫瘤活性.

圖11 喹啉衍生物的合成路線Fig.11 The synthetic route of quinoline derivatives

圖12 N－苯基－N′－｛4－（4－喹啉基氧基）苯基｝脲類化合物的合成路線Fig.12 The synthetic route of N－phenyl－N′－｛4－（4－quinolyloxy）phenyl｝ureas

前列腺表皮細胞中存在一種非受體酪氨酸酶，即BMX激酶.BMX激酶表達量過高，導致下游信號途徑激活，從而導致前列腺癌細胞轉(zhuǎn)化、增殖等.LIU［14］基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法，設(shè)計合成了以BMX激酶為靶點的小分子化合物BMX－IN－1（化合物23），對重組BMX激酶具有很好的抑制活性（IC50＝8nmol·L－1），能夠有效抑制 TEL－BMX轉(zhuǎn)化Ba／F3細胞的增殖（IC50＝25nmol·L－1）.BMX－IN－1是目前為止第一個被報道的高選擇性BMX激酶抑制劑，它的發(fā)現(xiàn)為今后開發(fā)以BMX激酶為靶點的抗癌癥藥物奠定了基礎(chǔ).

圖13 化合物23的結(jié)構(gòu)Fig.13 The structure of compound 23

4 嘧啶類

FREY等人［15］設(shè)計合成了一系列7－氨基吡唑并［1，5－a］嘧啶類化合物，具有強效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）激酶生長的能力，同時對雌激素－誘導的小鼠子宮水腫模型有明顯的藥代動力學特征.其合成路線、結(jié)構(gòu)以及生物活性見圖14和表3：

圖14 7－氨基吡唑并［1，5－a］嘧啶類衍生物的合成路線Fig.14 The synthetic route of 7－aminopyrazolo［1，5－a］pyrimidines

表3 4－甲基吡唑取代吡咯并［1，5－a］嘧啶脲對KDR酶和細胞的抑制活性以及在體內(nèi)的子宮水腫的抑制活性Table 3 KDR enzymatic and cellular inhibitory activity and in vivo oral uterine edema inhibitory activity of 4－methylpyrazole－substituted pyrazolo［1，5－a］pyrimidine ureas

DAI等人［16］通過構(gòu)效關(guān)系設(shè)計合成了一系列以噻吩并嘧啶為母體的化合物，研究了他們對血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體激酶的抑制活性和作用機理，其中化合物25和26具有良好的藥代動力學特征，并且表現(xiàn)出很強的抗腫瘤活性.其合成路線和結(jié)構(gòu)分別見圖15和圖16：

圖15 噻吩并嘧啶類化合物的合成路線Fig.15 The synthetic route of thienopyrimidine derivatives

圖16 化合物25和26的結(jié)構(gòu)Fig.16 The structure of compounds 25 and 26

KLUTCHKO等人［5］設(shè)計合成吡啶并［3，4－d］嘧啶類化合物27（圖17），其具有ErbB激酶抑制活性，在體內(nèi)實驗中，對人體表皮樣癌A431（用量1mg／kg）、膠質(zhì)瘤SF767、人卵巢癌SKOV3人胰腺癌BXPC3和人非小細胞肺癌H125（40mg／kg）等癌細胞有很強的抑制作用.

圖17 化合物27和28的結(jié)構(gòu)Fig.17 The structure of compound 27 and 28

HURLEY［17］等人報道了苯并呋喃［3，2－d］嘧啶衍生物具有酪氨酸激酶抑制活性.其中化合物28（圖17）是多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，對GIST882癌細胞株半數(shù)抑制濃度為1.6μmol·L－1，對胰腺癌細胞株MIAPaCa和PANC－1的半數(shù)抑制濃度分別為2.1和3.0μmol·L－1.該化合物已被SuperGen公司開發(fā)為抗癌候選藥物并進入一期臨床試驗階段.

BRIDGES［18］等人研究發(fā)現(xiàn)化合物29具有抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的作用，對人體表皮癌細胞A431的IC50值為740nmol·L－1.合成路線如圖18所示：

圖18 化合物29的合成路線Fig.18 The synthetic route of 29

GANGNJEE［19］等設(shè)計合成的6種新穎 N4－取代苯基－6－取代苯甲基－7H－吡咯并［2，3－d］嘧啶－2，4－二胺可作為多種受體酪氨酸激酶的抑制劑，其中化合物30、31和32對多種RTK顯示出強有效的抑制作用，化合物33和34對VEGFR－2（（0.048±0.06）和（0.1±0.021）μmol·L－1）的強效抑制作用明顯超過了PDGFR－β（（193.2±20.1）和（145±23.8）μmol·L－1）和VEGFR－1（＞200和（185.6±27.5）μmol·L－1）.其結(jié)構(gòu)見圖19：

圖19 化合物30－34的結(jié)構(gòu)Fig.19 The structure of compounds 30－34

5 其他結(jié)構(gòu)

LANG［20］等設(shè)計合成的五個9－苯乙胺基吖啶類化合物35－39可作為潛在酪氨酸激酶和拓撲異構(gòu)酶I的多靶點抑制劑，對人肝癌細胞HEPC－2顯示強抗增殖活性.其中化合物39，對酪氨酸激酶血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR－2）和DNA拓撲異構(gòu)酶（Src）具有抑制活性，其合成路線和活性見圖20和表4、表5：

圖20 化合物35－39的合成路線Fig.20 The synthetic route of compounds 35－39

表4 化合物35－39對HepG－2細胞的抗增殖活性Table 4 Antiproliferative activity of compounds 35－39 against HepG－2cells

表5 化合物38和39在20μmol／L時對Src和VEGFR－2兩種酶的抑制率Table 5 Percent inhibition effect of compounds 38 and 39selected at 20μmol／L on the activity of two kinases

CRAWFORD等人［21］報道了8－氟酞嗪－1（2H）－酮的衍生物（圖21）可作為布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，用于治療各種炎癥、免疫疾病和癌癥.化合物40、41和42通過CD69Hu血流式細胞儀測定實驗分別得到IC70為0.006 0、0.005 9和0.027 2μmol·L－1.

圖21 化合物40－42的結(jié)構(gòu)Fig.21 The structure of compounds 40－42

BAINDUR等人［22］合成的三嗪類化合物43（圖22）對VEGF－R2（KDR）酪氨酸激酶抑制作用非常強（IC50＝18nmol·L－1），同時在人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞（HUVEC）的KDR－誘導 MAP激酶的檢測中表現(xiàn)出微摩爾級的抑制作用，IC50值為280nmol·L－1.此外通過阻斷大鼠主動脈血管內(nèi)皮環(huán)植實驗，顯示出該化合物有抗血管形成的活性，IC50值為1μmol·L－1.

圖22 三嗪類化合物的合成路線和化合物43的結(jié)構(gòu)Fig.22 The synthetic route of triazines and the structure of compound 43

GINGRICH等人［23］報道了以茚并吡咯并咔唑為模板合成的一系列新的強效的血管內(nèi)皮生長因子R2酪氨酸激酶抑制劑.其中化合物44和45對血管內(nèi)皮生長因子R2酪氨酸激酶有很強的抑制作用，其IC50值分別為4和8nmol·L－1.化合物46對人類的 VEGF－R1／FLT－1、VEGF－R2／KDR和 VEGF－R3／FLT－4有強效的抑制作用，其IC50值分別為16、8和4nmol·L－1.此外化合物43對酪氨酸和絲氨酸／蘇氨酸激酶包括PKC、Tie2、TrkA、CDK1、p38，JNK和IRK等具有良好的選擇性，并且在抗腫瘤模型和I期臨床試驗中，表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性（圖23）.

圖23 化合物44－46的結(jié)構(gòu)Fig.23 The structure of compounds 44－46

HO等人［24］設(shè)計合成了一系列的（6，7－二甲氧基－1，4－二氫茚并［1，2－c］吡唑－3－基）苯胺類化合物，其中化合物47具有抗PDGFR－激酶的活性（IC50＝0.004 2μmol·L－1）和很強的抗腫瘤細胞增殖的活性（IC50＜0.033μmol·L－1）.合成路線和結(jié)構(gòu)見圖24和圖25：

圖24 （6，7－二甲氧基－1，4－二氫茚并［1，2－c］吡唑－3－基）苯胺類化合物的合成路線Fig.24 The synthetic route of（6，7－dimethoxy－2，4－dihydroindeno［1，2－c］pyrazol－3－yl）phenylamines

圖25 化合物47和48結(jié)構(gòu)Fig.25 The structure of compounds 47 and 48

COMEAU等人［25］報道化合物48對蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）的IC50值是220nmol·L－1，并且對PTP1B選擇性是對磷酸酶（TCPTP）的30倍.

CHEKLER［26］等設(shè)計合成了一類雙VEGFR－2激酶和微管蛋白抑制劑.其中化合物49與以往的微管蛋白抑制劑藥物相比有很多優(yōu)點，具有良好的耐受性和療效性，可以口服給藥，可作為治療癌癥的潛在新療法.

FLT3是一種受體酪氨酸激酶（RTK），是急性髓細胞白血病（AML）中最常見的突變基因之一.LIN［27］等設(shè)計合成化合物50，在治療急性骨髓性白血病方面較現(xiàn)有的FLT3抑制劑的效果更好；對血癌細胞MOLM－13異種移植小鼠有明顯的抑制腫瘤生長作用，抑制率高達70%.

圖26 化合物49和50的結(jié)構(gòu)Fig.26 The structure of compound 49 and 50

Crizotinib為間變性淋巴瘤激酶（ALK）受體酪氨酸激酶抑制劑，在2011年獲得美國食品和藥物管理局認證，作為治療ALK和ROS陽性患者的有效藥物.HUANG［28］等以Crizotinib為先導化合物，通過構(gòu)效關(guān)系研究合成化合物51，其在臨床前期表現(xiàn)出明顯的藥代動力學特征和高效的抑制腫瘤生長的活性，活性遠高于Crizotinib，其結(jié)構(gòu)如圖27所示：

圖27 化合物51的結(jié)構(gòu)及活性Fig.27 The structure of compound 51 and the activity

6 結(jié)語

蛋白酪氨酸激酶在細胞的惡性生長和增殖中起著非常重要的作用，在過去幾年里，出現(xiàn)了數(shù)個以蛋白酪氨酸激酶為靶向的抗腫瘤藥物，這些藥物在腫瘤治療中具有高選擇性、低毒性的治療效果，克服了傳統(tǒng)抗腫瘤藥難以避免的選擇性差、不良反應等缺點，因此設(shè)計合成高效、低毒、特異性強的小分子酪氨酸激酶抑制劑仍是抗腫瘤新藥物研究開發(fā)的重要方向.

［1］RUENRAROENGSAK P，COOK J M，F(xiàn)LORENCE A T.Nanosystem drug targeting：facing up to complex realities［J］.J Con Re，2010，141（3）：265－276.

［2］茆勇軍，李海泓，李劍峰，等.蛋白酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導途徑與抗腫瘤藥物 ［J］.藥學報，2008，43（4）：323－334.

［3］張志華，黃 彥，王曉明，等.小分子靶向抗癌藥物－蛋白酪氨酸激酶抑制劑研究進展 ［J］.藥學實踐，2006，6（51）：50－54.

［4］劉 靖，王 林，楊曉明.多靶點蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進展 ［J］.國際醫(yī)學研究雜志，2009，36（3）：161－171.

［5］KLUTCHKO S R，ZHOU Haiyong，WINTER T，et al.Tyrosine kinase inhibitors.19.6－alkynamides of 4－anilinoquinazolines and 4－anilinopyrido［3，4－d］pyrimidines as irreversible inhibitors of the erbB family of tyrosine kinase receptors［J］.J Med Chem，2006，49（4）：1475－1485.

［6］HU E，TASKER A，WHITE R D，et al.Discovery of aryl aminoquinazoline pyridones as potent，selective，and orally efficacious inhibitors of receptor tyrosine kinase c－Kit［J］.J Med Chem，2008，51（11）：3065－3069.

［7］VANBROCKLIN H F，LIM J K，COFFING S L，et al.Anilinodialkoxyquinazolines：screening epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for potential tumor imaging probes［J］.J Med Chem，2005，48（23）：7445－7456.

［8］BANERJEE R，RACHID Z，MCNAMEE J，et al.Synthesis of a prodrug designed to release multiple inhibitors of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and an alkylating agent：a novel tumor targeting concept［J］.J Med Chem，2003，46（25）：5546－5551.

［9］陳 重，李 欽，樊后興.VEGFR－2酪氨酸激酶抑制劑3－取代吲哚－2－酮的合成及抑制活性［J］.河南大學學報：自然科學版，2009，28（2）：110－114.

［10］SUN Li，LIANG C，SHIRAZINA S，et al.Discovery of 5－［5－Fluoro－2－oxo－1，2－dihydroindol－（3Z）－ylidenemethyl］－2，4－dimethyl－1H－pyrrole－3－carboxylic acid（2－diethylaminoethyl）amide，a novel tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial and platelet－derived growth factor receptor tyrosine kinase［J］.J Med Chem，2003，46（7）：1116－1119.

［11］MAHBOOBI S，UECKER A，SELLMER A，et al.Novel bis（1H－indol－2－yl）methan－ones as potent inhibitors of FLT3 and platelet－derived growth factor receptor tyrosine kinase［J］.J Med Chem，2006，49（11）：3101－3115.

［12］史祥飛，薛 陽，趙硯瑾，等.新型喹啉類蛋白酪氨酸激酶抑制劑的合成 ［J］.解放軍藥學學報，2011，27（3）：189－192.

［13］KUBO K ，SHIMIZU T，OHYAMA S，et al.Novel potent orally active selective VEGFR－2tyrosine kinase inhibitors：synthesis，structure－activity relationships，and antitumor activities of N－phenyl－N′－｛4－（4－quinolyloxy）phenyl｝ureas［J］.J Med Chem，2005，48（5）：1359－1368.

［14］LIU F Y.Discovery of a selective irreversible BMX inhibitor for prostate cancer［J］.Chem Bio，2013，8（7）：1423－1428.

［15］FREY R R，CURTIN M L，ALBERT D H，et al.7－aminopyrazolo［1，5－a］pyrimidines as potent multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitors［J］.J Med Chem，2008，51（13）：3777－3787.

［16］DAI Yujia，GUO Yan，F(xiàn)REY R R，et al.Thienopyrimidine ureas as novel and potent multi－targeted receptor tyrosine kinase inhibitors［J］.J Med Chem，2005，48（19）：6066－6083.

［17］HURLEY L.H，MAHADEVAN D，HAN H，et al.Protein kinase inhibitors.US20050239－794［P］.2005－10－27.

［18］BRIDGES A J，DENNY W A，F(xiàn)RY D，et al.Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kineses of the epidermal growth factor receptor family.WO199519970［P］.1995－07－27.

［19］GANGNJEE A，KURUP S，IHANT M A，et al.N4－aryl－6－substitutedphenylmethyl－7H－pyrrolo［2，3－d］pyrimidine－2，4－diamines as receptor tyrosine kinase inhibitors［J］.Bio Med Chem，2012（20）：910－914.

［20］LANG Xuliang，SUN Qinsheng，CHEN Yuzong，et al.Novel synthetic 9－benzyloxyacridine analogue as both tyrosine kinase and topoisomerase I inhibitor［J］.Chi Chem Lett，2013（24）：677－680.

［21］ABDEL－MAGID A F.Inhibitors of bruton′s tyrosine kinase（Btk）may treat inflammation，immunological disorders，and cancer［J］.ACS Med Chem Lett，2013，4（8）：690－691.

［22］BAINDUR N ，CHADHA N，BRANDT B M，et al.2－Hydroxy－4，6－diamino－［1，3，5］triazines：a novel class of VEGF－R2（KDR）tyrosine kinase inhibitors［J］.J Med Chem，2005，48（6）：1717－1720.

［23］GINGRICH D R，REDDY D R，IQBAL M A，et al.A new class of potent vascular endo－thelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors：structure－activity relationships for a series of 9－alkoxymethyl－12－（3－h(huán)ydroxypropyl）indeno［2，1－a］pyrrol［3，4－c］－carbazole－5－ones and the identification of CEP－5214and its dimethylglycine ester prodrug clinical candidate CEP－7055［J］.J Med Chem，2003，46（25）：5375－5388.

［24］HO C Y，LUDOVICI D W，MAHAROOF U S M，et al.（6，7－Dimethoxy－2，4－dihydroindeno［1，2－c］pyrazol－3－yl）－phenylamines：platelet－derived growth factor receptor tyrosine kinase inhi－bitors with broad antiproliferative activity against tumor cells［J］.J Med Chem，2005，48（26）：8163－8173.

［25］COMEAU A B，CRITTON D A，PAGE R，et al.A focused library of protein tyro－sine phosphatase inhibitors［J］.J Med Chem，2010，53（18）：6768－6772.

［26］CHEKLER E L P，KISELYOV A S，OUYANG X H，et al.Discovery of dual VEGFR－2and tubulin inhibitors with in vivo efficacy［J］.Med Chem Lett，2010，1（9）：488－492.

［27］LIN W H，HSU J T A，HEIEH S Y，et al.Discovery of 3－phenyl－1H－5－pyrazolylamine derivatives containing a urea pharmacophore as potent and efficacious inhibitors of FMS－like tyrosine kinase－3（FLT3）［J］.Bio Med Chem，2013（21）：2856－2867.

［28］HUANG Qinghua，JOHNSON T W，BAILEY S，et al.Design of potent and selective inhibitors to overcome clinical anaplastic lymphoma kinase mutations resistant to crizotinib［J］.J Med Chem，2014，57（4）：1170－1187.